Cell Reports | 小胶质细胞活化在慢性疼痛中发挥了关键作用

来源：BioArt

慢性疼痛的发病率约占世界人口的1/3。在美国，慢性疼痛的直接和间接花费约为每年1000亿美元【1】，超过了癌症、心脏病和糖尿病费用的总和【2】。目前，由于机制不清，临床上仍缺乏有效的预防和治疗手段。

大量研究表明，外周敏化（peripheral sensitization）和中枢敏化（centralsensitization）介导了慢性疼痛。前者指外周损伤和炎症等导致传入神经兴奋阈值下降，对刺激的反应增强，后者指脊髓神经元兴奋性持续升高，感受野扩大等。1995年中山大学中山医学院刘先国教授（本文的通讯作者之一）首次发现了脊髓背角C纤维突触长时程增强（long-term potentiation,LTP）【3】。由于C纤维是传导痛觉的主要传入纤维，LTP被认为是记忆的突触模型【4】，因此认为，脊髓背角C纤维LTP是一种痛记忆，中枢敏化的本质是脊髓背角痛觉传递的持续增强。但是，由于引起脊髓LTP的因素，如强烈的痛刺激，外周组织、神经损伤或炎症等也同时引起外周敏化，因此脊髓背角C纤维LTP本身在慢性疼痛中的作用尚不清楚。

为回答这一问题，2019年6月25日，美国Rugster大学Long-JunWu教授和中山大学中山医学院的刘先国教授、谈智副教授在Cell Reports杂志上发表文章MicrogliaAre Indispensable for Synaptic Plasticity in the Spinal Dorsal Horn and ChronicPain，以小鼠为模型，揭示了小胶质细胞在脊髓背角LTP和慢性疼痛中扮演了重要的角色。

该研究发现，用强度为10 V的强直电刺激（100Hz，持续1 s，以10 s间隔重复4次）刺激坐骨神经可引起脊髓背角C纤维突触LTP和持续至少35天的机械痛敏和热痛敏，但不会引起传入神经元（DRG神经元）的损伤和炎症。在强直电刺激前用利多卡因（钠通道阻断剂）阻断传入神经的动作电位或鞘内注射NMDA受体阻断剂（D-AP5）可完全阻断脊髓背角LTP和痛行为学改变。因此，该研究直接证实，脊髓背角C纤维突触LTP介导慢性疼痛。持续仅4s的短暂强直刺激如何引起长达数周的慢性疼痛？该文发现，强直刺激导致脊髓背角结构改变，即CGRP肽能C纤维在脊髓背角增生。在正常情况下，该类C纤维支配脊髓背角的浅层（I板层和II板层的外侧），强直刺激后3天CGRP肽能C纤维在脊髓背角I、II板层明显增多并扩布到III、IV板层。大量研究表明，小胶质细胞活化在慢性疼痛中其关键作用【5】。该研究发现，选择性去除小胶质细胞或敲除小胶质细胞的BDNF可阻断强直刺激引起的脊髓背角LTP和慢性疼痛。

LTP首次发现于海马【6】，被做为记忆的突触模型研究了近半个世纪。在PubMed上，以long-termpotentiation 和hippocampus 为关键词可检索到9456篇文献。但迄今仍缺乏海马LTP介导记忆的直接证据【7】，其主要原因在于海马的结构和功能过于复杂。相比而言，脊髓背角的结构和功能要简单的多，脊髓背角C纤维突触LTP主要发生在初级传入C纤维与脊髓背角投射神经元之间【8】。该研究将对LTP研究领域产生重要影响。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.05.087

制版人：小娴子

参考文献

1. Alford,D.P., Krebs, E.E., Chen, I.A., Nicolaidis, C., Bair, M.J., and Liebschutz, J.(2010). Update in pain medicine. J Gen Intern Med 25, 1222-1226.

2. Pizzo, P.A., and Clark, N.M. (2012).Alleviating suffering 101--pain relief in the United States. N Engl J Med 366, 197-199.

3. Liu, X.G., and Sandkuhler, J. (1995).Long-term potentiation of C-fiber-evoked potentials in the rat spinal dorsalhorn is prevented by spinal N-methyl-D-aspartic acid receptor blockage.Neurosci Lett 191, 43-46

4. Bliss, T.V., and Collingridge, G.L.(1993). A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus.Nature 361, 31-39.

5. Gosselin, R.D., Suter, M.R., Ji, R.R.,and Decosterd, I. (2010). Glial Cells and Chronic Pain. Neuroscientist.

6. Bliss, T.V., and Lomo, T. (1973).Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of theanaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. J Physiol 232, 331-356.

7. Nicoll, R.A. (2017). A Brief History ofLong-Term Potentiation. Neuron 93,281-290.

8. Ikeda, H., Heinke, B., Ruscheweyh, R.,and Sandkuhler, J. (2003). Synaptic plasticity in spinal lamina I projectionneurons that mediate hyperalgesia. Science 299, 1237-1240.