PNAS：免疫系统用来产生有效抗体的关键点！

来源：生物通

间接证据表明，针对SARS-CoV-2病毒中突触分子的抗体也可能识别‘自我’。这可能解释了为什么新型冠状病毒的抗体水平在患者感染后会迅速下降~~

Garvan医学研究所的研究人员发现了免疫系统用来产生有效抗体的关键策略，该策略可以为某些最具挑战性的病毒设计疫苗。

这一发现公布在PNAS杂志上。

研究人员发现，当些抗体的靶标（称为“抗原”）在结构上是灵活的而不是僵化的时，免疫系统会使其B细胞发生突变，从而产生更加精细的抗体。

“我们的发现解决了开发疫苗的核心问题——免疫系统如何产生识别‘自我’中的“外源”的抗体，”文章作者Daniel Christ教授说。

“通过全面的分析方法，我们发现灵活的靶标可使免疫系统产生针对外来分子更精细调节的抗体，我们希望这将有助于未来疫苗的设计。”

结构很重要

我们的免疫系统不断受到诸如病毒等外来微生物的挑战。为了从体内清除病毒，并在下次接触时更快地记住并消除病毒，我们的免疫系统会不断进化。这发生在我们淋巴结内被称为生发中心的结构中，在该结构中，B细胞繁殖和突变，产生更精细地针对病毒的抗体。

“持久的免疫力是免疫系统的一项重要挑战，因为抗体必须像胶水一样与外来威胁（例如病毒）结合，但要避免人体自身的任何分子，因为这会导致自身免疫，”文章一作Deborah Burnett说。

在亚微观层面，一些分子比其他分子更加柔软，病毒上的分子也是如此，例如，导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒上的刺突蛋白具有高度的灵活性，可以采用多种不同的形状。

“关于疫苗中的柔性或刚性抗原是否更有可能在人类中引发持久的免疫反应，科学界存在长期争论。我们希望能帮助回答这个问题。”

微调免疫力

Schofield博士说：“使用一对非常相似的人工异物和自身分子，我们创建了相同抗原的不同版本，改变了一种连接，使其变得更加刚性或更加灵活。”然后，研究人员研究了小鼠的免疫系统如何产生针对不同分子的抗体。

研究人员发现，当外来抗原具有更大的柔性时，生发中心可以采用更多的进化策略来制造结合外源但不结合自身分子的抗体。

“我们的结果表明，抗体最初以相同的方式与刚性自身抗原和柔性外源抗原结合，无法区分它们。令我们惊讶的是，仅在几周后，当外源抗原具有柔性时，抗体能够特异性突变，使其对外来抗原的选择性提高67倍，对自身的选择性降低19倍。” 

疫苗设计

研究人员说，产生结合外源但不结合自身分子的抗体的能力是疫苗开发的主要障碍。

文章通讯作者Chris Goodnow教授说：“这是有效的HIV疫苗生产的主要障碍，迄今为止，这些疫苗已经被体内检查点所阻止，这些检查点避免了自身免疫反应。我们发现的是建立长效免疫力的基础，这将有助于疫苗设计。”

“间接证据表明，针对SARS-CoV-2病毒中突触分子的抗体也可能识别‘自我’。这可能解释了为什么新型冠状病毒的抗体水平在患者感染后会迅速下降，了解如何增加不与自身结合的抗体的选择可能会获得针对COVID-19的长期免疫。”