Nature | 发现一类远期复发的ER阳性乳腺癌亚型

撰文 | 满天星

乳腺癌是一种复杂的恶性肿瘤，其患者的预后取决于复发的时间和位置，术后时间以及原位复发或远端复发后的时间等多种因素【1】。以往，人们对于乳腺癌复发的预测仅仅局限于使用无病生存期（Disease-free survival, DFS）或者是总生存期，而这些生存期分析又往往只选择特定疾病死亡（Disease-specific death, DSD）的案例而排除了其他因素致死的案例【2】。无疑，这种笼统的预测方式对于乳腺癌这种复杂的多态疾病来说是不准确的，尤其是雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌，其复发的潜伏期能长达20年之久【3】，更是增加了许多不稳定因素。因此，如何综合乳腺癌的这些影响因素来提出一种长期可动态追踪的预测模型，是目前治疗乳腺癌复发的一大难题。

近日，Nature在线发表了一篇题为Dynamics of breast-cancer relapse reveal late-recurring ER-positive genomic subgroups的文章，来自美国斯坦福大学的Christina Curtis团队与英国剑桥大学的Carlos Caldas团队提出了一种新型乳腺癌复发风险的个体预测模型，并利用该模型对3240位乳腺癌患者进行分析，在传统乳腺癌分型的基础上，发现了一类远期复发的ER阳性乳腺癌亚型。

首先，研究人员通过分析1977-2005年被确诊为乳腺癌并追踪调查14年的3240例病例，建立了一个乳腺癌复发风险的预测模型。该模型将乳腺癌的复发按照时间顺序分为了几个节点，依次是手术、原位复发、远端复发以及死亡。那么，肿瘤的复发风险就可以看成是一个节点进入下一个节点的可能性。因此，只要将影响两个节点之间转换的因素作为参数代入模型中，包括病人的年龄、肿瘤分期、肿瘤大小、淋巴结数目、手术时间以及进入该节点的时间，就可以获得发生节点转换的风险指数。

接着，利用该模型，研究人员又对1980例具有分子检测数据的病例进行分析，发现不同类型的乳腺癌在不同时间其复发风险也不尽相同。根据免疫组化标志物ER和HER2来分，发现ER阴性的乳腺癌在术后前5年复发风险较高但之后则急剧下降，而ER阳性的乳腺癌则是在术后10年里都存在着相对较低但持续上升的复发风险。根据PAM50来分，即5种基因表达亚型中，三阴性乳腺癌与HER2单阳性乳腺癌呈现出与上述ER阴性乳腺癌类似的风险走向。而除了这两种传统的临床分型方法，研究者又综合拷贝数与基因表达情况，将乳腺癌再次细分为了11个亚型，这11个亚型较之前两种分型，更精确地展示了不同乳腺癌之间不同的复发风险，其中尤以ER阳性的乳腺癌最为显著，有4种亚型呈现较好的预后，而另外4种则存在着远期复发的风险。

由于ER阳性乳腺癌的复发潜伏期较长，受到多种因素的影响，因此对于其远期复发的预测一直是一个难题。为了寻找这类乳腺癌的分子特征，研究者再次对找到的4种存在远期复发风险的ER阳性乳腺癌亚型进行了进一步的分析。结果发现，这4种亚型的基因组拷贝数存在差异，所呈现的复发风险也有所差异，这或许是将来攻克这类远期复发ER阳性乳腺癌的一个新切入点。

总的来说，该研究最为重要的意义就在于建立了一个可持续追踪的动态乳腺癌复发风险预测模型。未来，只需要在每阶段的诊断之后将相关的病理参数代入模型中，就可以获得接下来的肿瘤复发风险，这为接下来制定治疗方案提供了非常重要的参考。另外，对于一直以来难以预测的远期复发ER阳性乳腺癌，该研究也找到了相应的基因组亚型，这为将来的病理分类提供了新的思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1007-8

制版人：子阳

参考文献

1. Putter, H., van der Hage, J., de Bock, G. H., Elgalta, R. & van de Velde, C. J. H. Estimation and prediction in a multi-state model for breast cancer. Biom. J. 48, 366–380 (2006).

2. Putter, H., Fiocco, M. & Geskus, R. B. Tutorial in biostatistics: competing risks and multi-state models. Stat. Med. 26, 2389–2430 (2007).

3. Pan, H. et al. 20-year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N. Engl. J. Med. 377, 1836–1846 (2017).