PLOS Genetics | 四川农大程安春团队探讨构成误译的关键机制及其影响

作为分子生物学的中心法则，遗传信息从DNA通过转录流入RNA，然后通过转移RNA（tRNA）将信息翻译成蛋白质。然而，mRNA翻译并不总是完美的，并且可能发生氨基酸组成的错误。 误译通常具有良好的耐受性，但一旦达到超生理水平，就会产生过多的疾病。错译的关键原因是mRNA中密码子的翻译解码错误。 这些错误主要源于tRNA错误解码和错误酰化，特别是当某些密码子配对的tRNA种类缺失时。最近在错误的mRNA解码的机制基础以及对生理学和病理学产生的后果方面取得了实质性进展。

2019年3月28日，四川农大预防兽医研究所程安春团队等人在PLOS Genetics上发表题为“Errors in translationaldecoding: tRNA wobbling or misincorporation?”的综述，是描述构成误译的关键机制，并以病毒进化和致癌作为例子说明潜在的影响。

作者主要从以下7个方面来讨论翻译解码中的错误是由tRNA摇摆不定还是由错误解码导致：

（1）tRNA摆动补偿缺失的tRNA种类

mRNA翻译的必需tRNA种类（基于反密码子）的数量远远小于完全密码子匹配所需的理论上所需的64种。生命通过允许摆动或超级摆动（也称为“四向摆动”）解决了这个问题，从而允许更少的tRNA种类翻译所有mRNA密码子。如何在没有完全配对的tRNA的情况下解码这些密码子仍然是一个有趣的问题。

（2）通过过度的tRNA摆动解码未配对的密码子

虽然tRNA摆动可以实现翻译兼容性，但未配对的密码子很可能被非同源tRNA错误解码，增加了非同源tRNA错误解码的可能性。因为tRNA过度摇摆，引发了对生物体这种错误解码后果的质疑。

（3）tRNA在三个密码子位置处摆动会损害翻译解码器的保真度

无义翻译，即所谓的终止密码子读取，可以由非同源氨酰基-tRNA对终止密码子的异常解码产生。这种通读的发生突出了翻译机制中位置3和1摆动的可能性，并提供了关于生物体中常见的翻译错误解码的指示。因此，在所有三个位置上的实质性错误解码是可能的，损害了翻译解码器的保真度。

（4）翻译的质量控制

Watson-Crick错配可能进一步导致tRNA摆动并因此导致错误解码。虽然氢键是形成密码子 - 反密码子对的主要力量，但范德华力，空间互补性可能同时有助于密码子 - 反密码子识别，主要用于质量控制。

（5）生理学中的mRNA错译

mRNA翻译的完整性维持了生命所有领域的基本细胞生理学。然而，低水平的错译被很好地容忍，甚至有助于应激反应，因为它在蛋白质组中产生了一定程度的多样性。不同生物与不同环境条件之间的误译率差别很大。 翻译过程中总氨基酸错误掺入率约为3‰-5‰被认为与正常生理相容。 相反，超过1％的错误掺入通常是有害的，并可能引起发病机制。 然而，生物体处理误译的能力似乎是多种多样的，而生理学上的错误翻译是宽容的，甚至是有益的。

（6）翻译的错误和病毒进化

病毒基因组动态突变，频繁出现新的准种。有一个错误阈值来限制病毒进化依赖于基因组大小和错误的排列。人们对容易出错的翻译机制对病毒进化的影响知之甚少。特别是当细胞遭受病毒感染等细胞应激时，易于发生错误的蛋白质合成。在这种情况下，病毒RNA可能在不准确的翻译过程中被错译。翻译机制中的几种错误与病毒适应性有关。因此，在感染后，病毒基因组的翻译总是在其复制之前。因此，当RNA病毒在脱壳后将其基因组释放到宿主细胞中时，RdRP中的错误可能会被错误翻译引入。得到的野生型和突变型RdRP酶的混合物引发与一系列病毒准种相关的复制（图4c）。具有最佳病毒适应性的那些物种最终存活并成为主导。

（7）癌症发展中的翻译错误

恶性转化通常与大量DNA突变的积累有关。一旦发生在必需的致癌基因和肿瘤抑制因子中，这些也与癌症的发展和进展密切相关。 除基因组改变外，误译也可能在癌细胞中很重要。据报道，DNA复制错误是17种癌症类型中观察到的三分之二突变的原因。因此，DNA复制酶的保真度降低似乎比产生癌症相关突变的环境因素更重要。这一概念的含义是，如果DNA复制酶的错译会降低复制保真度，那么预计这将进一步促进癌症的发展。值得注意的是，翻译机制在肿瘤发生过程中大部分都被重新评估，容易出错的翻译机制似乎有助于癌症发展过程中的诱变。

tRNA解码器调节翻译解码中的错误率

    总之，mRNA误译在所有生物体中普遍存在。它在生理学上通常具有良好的耐受性，甚至有助于生物体适应和承受细胞应激。然而，过度的错译是致病的并且涉及许多疾病。误译还可以为药物和疫苗开发提供靶标，特别是针对病毒感染和癌症。

    尽管mRNA错译可能是由多种机制引起的，但tRNA错误解码和tRNA错误酰化是关键的驱动因素。前者主要归因于部分缺失的tRNA和过度的摆动解码。因此，mRNA密码子可以与位置3的同源或近同源tRNA偶联，导致翻译效率和错误掺入的调节。通过进一步在位置1和2处摆动，mRNA密码子可被“远同源”tRNA错误地解码。作者推测，如果在所有三个位置同时发生摆动或超摆动，特别是对于由两个盒tRNA组解码的密码子，则不会产生功能性蛋白质。

高通量测序和核糖体分析技术的发展极大地促进了对tRNA解码器的理解。然而，单一分子水平的蛋白质组学分析在技术上仍然是不可行的。这妨碍了由误译导致的蛋白质“准种”库的详细表征。在未来，解密单密码子 - 反密码子解码将有助于提供关于tRNA解码如何与翻译保真度相关的更多机制见解。

原文链接：

https://journals.plos.org/plosgenetics/articleid=10.1371/journal.pgen.1008017