Nature子刊：王津团队开发新型PROTAC，增强其细胞内积累和蛋白降解效果学术资讯

来源：Bio生物世界

PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）技术，通过把E3泛素连接酶和目标蛋白联系在一起，导致目标蛋白的泛素化修饰，从而被蛋白酶体分解成多肽和氨基酸。目标蛋白被降解后，PROTAC会被释放重用，继续破坏目标蛋白。
相比于其他的药物和疗法，PROTAC有许多潜在的优势，比如其组织分布广泛，可以口服给药。相比于其他疗法（如细胞治疗、抗体药物等），PROTAC的生产流程更简单；相比小分子药物，PROTAC可以靶向其更多小分子药物无法靶向的靶点，产生更好的效果。
最近几年，PROTAC技术飞速发展，已被证明是最具潜力、最有突破性的药物研发技术之一。
近日，美国贝勒医学院王津团队在 Nature Communications 杂志发表了题为：Enhancing intracellular accumulation and target engagement of PROTACs with reversible covalent chemistry 的研究论文。
这项研究开发了一种改良的PROTAC，具有更强的细胞内累积能力，而且，不仅能降解目标蛋白，还可以作为目标蛋白的抑制剂。这项研究为将来开发最佳临床治疗PROTAC奠定基础。

很多时候，癌症的治疗需要通过药物降解涉及癌症形成和扩散的细胞内蛋白质。PROTAC技术是一种有前途的蛋白质降解分子，近年来受到越来越多的关注，但是PROTAC的效果收受到其在细胞内累积能力的限制，一定程度上限制了其有效性和临床应用。

PROTAC通过把E3泛素连接酶和目标蛋白联系在一起，导致目标蛋白的泛素化修饰，从而被蛋白酶体分解成多肽和氨基酸。目标蛋白被降解后，PROTAC会被释放重用，继续破坏目标蛋白。
当前在PROTAC领域中的努力主要集中在为目标蛋白选择合适的E3连接酶，改善对目标蛋白和E3连接酶的结合亲和力，以及优化PROTAC接头。然而，由于PROTAC分子量很大，它们的细胞摄取仍然是一个问题。
研究团队对于提高PROTAC降解细胞内目标蛋白的能力感兴趣。他们利用在有机化学和化学生物学领域的多年专业知识，尝试了不同的化学结合剂，以确定它们能够以及如何影响PROTAC功效。
研究团队选择了PROTAC的一个研究比较成熟的目标蛋白——BTK激酶，BTK激酶是涉及淋巴瘤、白血病及自身免疫病等多种疾病的治疗靶标。
研究团队使用不同类型的结合剂（可逆非共价，可逆共价和不可逆共价）来构建靶向目标蛋白BTK的PROTAC。
研究团队发现，基于氰基-丙烯酰胺的可逆共价化学结合剂显著增强了PROTAC在细胞内的积累和靶标结合能力，远胜于其他结合剂。

此外，这种名为RC-1的种可逆共价结合的BTK PROTAC，既可作为BTK抑制剂又可作为降解剂，能够实现对BTK激酶的高效降解和功能抑制。
总的来说，这项研究发现了PROTAC的新作用机制，更重要的是，这种可逆共价策略可推广用于改善其他PROTAC，从而为增强PROTAC效果开辟了新道路。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-17997-6

来源：ibioworld Bio生物世界

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