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科技工作者之家 2020-08-30
来源:BioArt
RAF激酶家族通过RAS-RAF-MEK-ERK信号通路调控细胞的增殖、生长、分化和存活。RAF的激活突变常见于多种肿瘤细胞【1-3】。靶向BRAF V600E突变的小分子药物包括达拉菲尼(dabrafenib)、维莫菲尼(vemurafenib)和恩可拉非尼(encorafenib),它们在临床应用中展现了不错的效果,但是耐药性的产生限制了它们的长期使用。这些小分子抑制剂主要通过结合于RAF的催化口袋发挥功能,却不能抑制RAF活化的另一个关键环节——二聚化,因此不能完全抑制RAF的活性【4-9】。 蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimeras,PROTACs)利用双功能小分子诱导蛋白质降解,该技术的基本原理在于利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统来达到降解靶标蛋白的目的(详情请见BioArt报道:陈益华团队开发出新型PROTAC蛋白降解剂 | 突破,首个降解KRAS^G12C的高活性PROTAC)。 2020年8月10日,加拿大的Marc Therrien和Frank Sicheri课题组在Nature Chemical Biology杂志发表了题为Functional characterization of a PROTACdirected against BRAF mutant V600E的论文,使用PROTAC降解V600E突变的BRAF,并在细胞和分子水平验证了这种策略PROTAC相对于小分子抑制剂的优越性。参考文献
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来源:BioGossip BioArt
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