王峰/柳杨合作组发现端粒G四链体解旋与调控的新机制

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除了传统的DNA双螺旋结构外，基因组中类似端粒序列组成的富含鸟嘌呤的核酸分子还可以形成G-四链体结构【1】。基因组中的G-四链体结构参与了体内包括转录调控、DNA复制、染色体重塑以及基因组稳定性调控等多种生理功能【2,3】。由于G-四链体结构的形成可有效抑制端粒酶或者通过DNA重组的方式对端粒的延伸，因此近年来G-四链体结构作为一种抗肿瘤药物的潜在靶点被广泛研究。同时G-四链体的形成可诱使DNA复制叉停滞形成天然的复制屏障，因此端粒DNA的复制需要额外的蛋白因子对其进行辅助【4,5】。但四链体在体内解旋的分子机制尚未得到清晰的阐述。

近日，天津医科大学王峰团队以及中国医学科学院放射医学研究所柳杨团队在 Nucleic Acid Research 杂志上共同发表文章Mammalian CST averts replication failure by preventing G-quadruplex accumulation，首次阐述了端粒结合蛋白CST复合体在体内能够有效打开G四链体结构并阻止其过度装配，CST蛋白的缺失则可造成端粒DNA复制的紊乱。当在CST敲除的细胞中诱导G四链体形成时，后随链端粒DNA会迅速缩短并发生丢失、其复制效率大大降低。

这项研究阐明了CST通过调控端粒四链在体内的解旋影响端粒DNA复制，进一步了明确端粒DNA复制的分子机制。因此在肿瘤治疗过程中，可以尝试通过抑制CST与G四链体的结合，阻止基因组DNA特别是端粒DNA复制，进而阻止细胞分裂。同时，文章还指出CST可以与G4相互作用，在细胞分化，细胞衰老等多个生物学过程发挥重要作用。

原文链接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz264/5446248 

制版人：珂

参考文献

1. Rhodes, D. and Lipps, H.J. (2015) G-quadruplexes and their regulatory roles in biology. Nucleic acids research, 43, 8627-8637.

2. Guilbaud, G., Murat, P., Recolin, B., Campbell, B.C., Maiter, A., Sale, J.E. and Balasubramanian, S. (2017) Local epigenetic reprogramming induced by G-quadruplex ligands. Nature chemistry, 9, 1110-1117.

3. Zimmer, J., Tacconi, E.M., Folio, C., Badie, S., Porru, M., Klare, K., Tumiati, M., Markkanen, E., Halder, S., Ryan, A. et al. (2016) Targeting BRCA1 and BRCA2 Deficiencies with G-Quadruplex-Interacting Compounds. Molecular cell, 61, 449-460.

4. Paeschke, K., Bochman, M.L., Garcia, P.D., Cejka, P., Friedman, K.L., Kowalczykowski, S.C. and Zakian, V.A. (2013) Pif1 family helicases suppress genome instability at G-quadruplex motifs. Nature, 497, 458-462.

5. Sarkies, P., Reams, C., Simpson, L.J. and Sale, J.E. (2010) Epigenetic instability due to defective replication of structured DNA. Molecular cell, 40, 703-713.