张勇博士等揭示细菌适应环境新机制——为对抗细菌耐药性提供新思路学术资讯

来源：BioArt

责编丨兮

在复杂多变的自然环境中通常聚居着种类繁多的细菌，并且不同细菌之间经常为有限的食物而战。因此，生长速度决定了细菌在特定环境中的种群优势。然而，细菌也会分泌一些活性化合物抑制其它种类细菌的生长，比如抗生素。如何在快速增殖的同时保证整个种群不会被抗生素消灭，对于每一种细菌来说都是一个艰难的抉择。

近日，丹麦哥本哈根大学生物系张勇课题组在Molecular Cell上发表文章“(p)ppGpp Regulates a Bacterial Nucleosidase by an Allosteric Two-Domain Switch”，揭示了细菌平衡快速增殖与抗生素耐受的新机制。

该课题组以大肠杆菌为主要模式生物，研究一种压力响应信号分子ppGpp如何调节细菌生理生化功能来更好的对抗环境压力（包括抗生素）。前期工作中，该课题组通过大规模筛选发现了大肠杆菌中12个崭新的ppGpp受体蛋白【1】。在本文中，作者对其中一个受体蛋白PpnN进行了深入研究。通过体外及体内的方法，ppGpp被证实能异构激活PpnN的催化活性，以此在细菌感受到外界压力的时候，促进核苷酸分子的快速降解。而降解产物则被细胞当做能源储存起来，用来在环境条件适合生长的时候支持细菌的快速复苏及增殖。随后的体内实验也证实了大肠杆菌ppnN缺失突变株在细菌的快速复苏与增殖上有缺陷，然而该突变株对抗生素的耐受性却得到了提高，暗示生长速度的降低导致该突变株对抗生素的敏感性降低。

作者同时解析了PpnN蛋白的晶体结构，并发现ppGpp会直接导致PpnN活性位点暴露出来，解释了ppGpp激活PpnN的分子机制。根据这些结构，作者设计并测试了一系列的PpnN突变体。通过对这些突变体的研究，作者发现有些突变体能让大肠杆菌的复苏与增殖能力进一步提高，但同时这些突变株却对抗生素更加敏感。作者根据不同突变株之间在增殖能力和抗生素耐受水平上的这种此消彼长的关系，提出一个模型来解释大肠杆菌如何平衡对生长速度和抗生素耐受性的双重需求。

除此之外，PpnN在很多致病菌比如假单胞菌、霍乱弧菌、沙门氏菌中都高度保守，暗示ppGpp调节PpnN和细菌生理的机制在这些菌中也同样存在。同时，通过对从病人体内分离得到的致病大肠杆菌或者沙门氏菌的测序分析，作者也发现这些菌株的PpnN失去了应有的功能。这一现象解释了为什么这些变异的细菌对抗生素更加耐受，从而导致病人的抗生素治疗时间延长。这项研究也为对抗细菌耐药性提供了新思路，比如通过提高PpnN的活性，细菌就会变的对抗生素更加敏感，从而提高抗生素的杀菌效果。

温馨提示：张勇课题组目前招收CSC公派出国留学的博士研究生。欢迎有志于细菌小分子信号传导及细菌耐药性研究的青年学子直接联系张勇博士（Email:yong.zhang@bio.ku.dk ）。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.03.035

制版人：半夏

参考文献

1. Zhang, Y., Zbornkova, E., Rejman, D., and Gerdes, K. (2018). Novel (p)ppGpp Binding and Metabolizing Proteins of Escherichia coli. MBio 9, e02188-17.

来源：BioGossip BioArt

原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652469490&idx=6&sn=e689e3b3355074b79072fd77fcb53aec&chksm=84e2eb46b39562501538bed0fea25c89f7f1176565b8cbaa0e918a6c80495841094a44aab300&scene=27#wechat_redirect

电话：（010）86409582

邮箱：kejie@scimall.org.cn