【解读】理想的空腹血糖控制，距离我们还有多远？——基础胰岛素临床应用常见问题指导建议三十三问解读

来源：中华医学会糖尿病学分会

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文章来源：中华糖尿病杂志2020,12(8):569-572

作者：余学锋 严励

单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院 中山大学孙逸仙纪念医院

摘要

空腹血糖作为2型糖尿病管理的重要指标之一，对整体血糖控制、β细胞功能以及微血管和大血管并发症发生均有极其重要的影响。基础胰岛素是控制空腹血糖的重要手段，优化基础胰岛素的治疗可有效控制空腹血糖达标，从而实现远期获益。但目前临床中基础胰岛素的使用存在启动时机较晚、剂量调整不及时等问题，使得空腹血糖达标率较低。为了实现最佳空腹血糖治疗，笔者将详细阐述个体化的空腹血糖控制目标、基础胰岛素的联合用药等以期为临床提供指导。

世界糖尿病联盟的最新流行病学调查数据显示，我国20~79岁成人糖尿病患病人数高达1.16亿，预计到2030年将激增至1.4亿［1］。尽管临床指南中已经加强了适当的降糖药物治疗和生活方式调整以实现最佳的糖尿病治疗，但是许多患者仍存在血糖控制不佳的情况，导致发生微血管和大血管并发症的风险增加［2］。随着病情进展，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者胰岛β细胞功能逐渐减退，胰岛素补充或替代治疗一直是T2DM高血糖管理的重要手段［3, 4］。基础胰岛素作为糖尿病治疗的最终手段之一，广泛应用于临床。为了更好地获得最佳血糖治疗，相关专家撰写了基础胰岛素临床应用常见问题指导建议——三十三问（以下简称指导建议）［5］，现对其中的空腹血糖相关内容进行解读，旨在更好地理解并推进其临床应用。

一、空腹血糖达标对于血糖管理的重要性

在对糖尿病预后的管理中，血糖管理包括4个指标，分别为糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后血糖和血糖变异性。随着病程延长，FPG对整体血糖控制和HbA1c的贡献越来越大［6］。空腹高血糖是导致全天血糖控制不佳的重要原因［7］。FPG升高会增加β细胞的负荷，加速β细胞衰竭。当FPG达7.8 mmol/L时，胰岛素浓度达高峰（13.8 mU/L）；FPG再继续升高时，胰岛素的分泌则不再增加，当FPG>10.0 mmol/L时，胰岛素的分泌则呈现下降的趋势［8］。此外，FPG异常增加多种心血管事件发生的风险［9］。故FPG对于糖尿病患者血糖管理的重要性不言而喻。

FPG是临床中比较容易并可重复检测的指标。2020年美国糖尿病协会指南推荐，若餐前血糖达标后HbA1c仍未达标，应考虑餐后血糖控制，可见应优先控制餐前血糖达标［3］。Kumar等［10］的试验揭示了“水落船低”现象，即FPG改善可使全天血糖获益，不仅FPG较治疗前有所下降，三餐后的血糖数值也有所改善。17项针对亚太地区人群做的前瞻性队列研究荟萃分析评价了FPG与患者心血管疾病的关联，结果显示，FPG每降低1 mmol/L，卒中、缺血性心脏病、心血管死亡的风险均有不同程度降低。因此，FPG降低可以使糖尿病患者在心血管疾病方面获益［11］，FPG的良好控制在糖尿病治疗中占有重要地位。

二、如何实现更优质的FPG达标

1、个体化的血糖控制目标：

为了实现更多获益，需要个体化血糖控制目标，综合考虑患者的年龄、病程、预期寿命、伴发疾病、降糖治疗方案及患者意愿等情况制定。对于大多数非妊娠成年T2DM患者，合理的血糖控制目标为HbA1c<7.0%，FPG 4.4~7.0 mmol/L；对于病程较短、预期寿命较长、无严重并发症或低血糖风险低的患者，可设定较为严格的血糖控制目标，HbA1c≤6.5%，FPG<6.1 mmol/L；而对于有严重低血糖史、预期寿命较短、合并严重并发症的患者，血糖控制目标较为宽松，HbA1c<8.0%，FPG<8.0 mmol/L或更高［12］。

基础胰岛素的个体化治疗就是基于不同人群的特点，选择合适的方案，规范治疗，及时调整，让更多的患者可以实现平稳控糖。指导建议中推荐：使用1种以上口服降糖药规范治疗联合生活方式干预3个月以上血糖控制仍未达标（HbA1c≥7.0%）的患者，可以考虑起始基础胰岛素治疗，随后进行个体化剂量调整。起始基础胰岛素治疗后，需根据患者的FPG，及时调整胰岛素剂量，并预防低血糖的发生风险。

2、口服药物联合基础胰岛素：

口服药物联合基础胰岛素起始剂量可为0.2 U·kg-1·d-1，肥胖患者或HbA1c>8.0%时，可考虑0.2~0.3 U·kg-1·d-1起始。所有口服降糖药物均可以和基础胰岛素联合使用（表1）。需要注意的是，联用所有的口服降糖药物都需关注低血糖风险（尤其是胰岛素促泌剂），需严密监测，已使用每天2次以上胰岛素患者，不主张和促泌剂联用。另外，噻唑烷二酮类可能导致水钠潴留，增加心力衰竭和骨折发生风险；钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor,SGLT-2i）需要考虑生殖系统感染风险和酮症酸中毒风险等。生殖器真菌感染是SGLT-2i最常见的不良反应。在EMPA-REGOUTCOME研究中，服用恩格列净和安慰剂的男性和女性分别有5.0%、1.5%和10.0%、2.6%（P<0.01）发生了生殖器真菌感染。在DECLARE-TIMI 58研究中，导致停药的生殖器感染也高于安慰剂组（分别为0.9%和0.1%，P<0.01）。而使用SGLT-2i似乎不增加尿路感染（包括肾盂肾炎和泌尿系统脓毒症）（在EMPA-REGOUTCOME研究为18.1%和18.0%）。

3、基础胰岛素联合注射制剂：

胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）提高体内胰高糖素样肽-1水平，增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌。联合基础胰岛素可进一步改善血糖，协同降糖，体重增加少。需要注意低血糖风险和GLP-1RA的消化道不良反应等。部分药物可能引发女性骨折风险。

多类患者可起始基础-餐时方案治疗，具体剂量设定方案为：（1）口服降糖药联合基础胰岛素治疗不达标：基础胰岛素维持原剂量；餐时胰岛素主餐前或三餐前，4 U起始。（2）预混胰岛素不达标：基础胰岛素原预混胰岛素剂量的40%~50%；餐时胰岛素剩余量作为餐时胰岛素剂量，三餐平均分配。（3）需短时间内纠正高血糖的、之前未使用胰岛素的患者：基础胰岛素0.3~0.5 U·kg-1·d-1估算起始胰岛素总量，将50%设定为基础胰岛素剂量；餐时胰岛素50%设定为餐时胰岛素剂量，三餐平均分配。（4）短期持续皮下胰岛素输注：基础部分（basal）直接转为基础胰岛素剂量；餐时大剂量（bolus）部分转为三次餐时剂量。当口服药物联合胰岛素治疗，基础胰岛素剂量达到0.5~0.6 U·kg-1·d-1以上时，再继续加大基础胰岛素剂量进一步改善HbA1c和血糖控制的效果不明显时，建议转换成基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗方案或预混胰岛素多次注射治疗。基础-餐时与胰岛素可联合多种口服降糖药物和GLP-1RA，促泌剂联合基础-餐时胰岛素时可能增加低血糖风险，不建议联合使用。

基础-餐时胰岛素每日多次注射的血糖监测方案需每周至少3 d，每天测3~4个点血糖。条件允许时，在起始胰岛素治疗的早期可通过住院密切监测血糖每天调整胰岛素剂量。根据FPG，调整基础胰岛素剂量1~4 U或10%~20%；根据下一餐前血糖值，调整餐时胰岛素剂量1~2 U或10%［12］。

4、预混胰岛素转为基础胰岛素治疗：

当FPG控制不佳时或使用预混胰岛素治疗频繁发作低血糖，或对每日2次预混胰岛素注射依从性差者，可以考虑转换为基础胰岛素联合口服药物治疗。可依据血糖水平，按照原预混胰岛素总剂量的60%~80%起始基础胰岛素，之后根据血糖监测的结果调整基础胰岛素用量。同时，还需要适当调整患者口服降糖药物种类和剂量。

5.不同基础胰岛素的疗效对比：

随着胰岛素制剂的不断发展，长效胰岛素类似物的作用时间远远长于中效胰岛素（中性鱼精蛋白锌胰岛素，neutral protamine hagedorn，NPH）。甘精胰岛素和地特胰岛素可作用长达24 h，德谷胰岛素作用时间更长，达42 h。总体上，从基础人胰岛素NPH到基础胰岛素类似物（甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素），降糖疗效（HbA1c）相近。ORBIT研究结果显示，地特胰岛素与甘精胰岛素改善HbA1c和FPG水平相似，显著优于NPH［13］。部分证据表明，德谷胰岛素和甘精胰岛素降低HbA1c相当，但德谷胰岛素降低FPG更优［14］。EU-TREAT研究［15］是一项纳入世界各地2 550例糖尿病患者的真实世界研究，评估在临床实践中患者经过药物转换治疗后6~12个月的有效性和安全性，结果显示既往使用过基础胰岛素的患者，在转化为德谷胰岛素后，FPG能够较基线进一步下降1.5 mmol/L，HbA1c也有进一步的改善（下降0.5%）。另一项研究针对经口服药治疗后FPG控制不佳的患者起始接受德谷胰岛素治疗，并观察12个月，发现FPG显著降低3.6 mmol/L，HbA1c显著降低1.8%［16］。在德谷胰岛素对比甘精胰岛素的多项三期临床试验中看到，虽然试验设计都是治疗达标试验，即两组设定一样的糖化目标，调整两组胰岛素剂量，但德谷胰岛素的FPG水平依然显著优于甘精胰岛素。在两期治疗结束后，FPG较原先降低了近6%。而且，在严格的空腹目标设定下，德谷胰岛素的低血糖发生风险比甘精胰岛素更低［17, 18］。可见，选择不同的基础胰岛素对于控制FPG存在差异。此外，与NPH相比，胰岛素类似物的低血糖风险更低。大型CVOT研究如ORIGIN［19］和DEVOTE研究［14］结果表明甘精胰岛素和德谷胰岛素心血管安全性良好。此外，长效胰岛素类似物和人胰岛素癌症发生风险相似［20］。

综上，指导建议基于我国基础胰岛素使用现状，对于改善FPG控制，提高血糖达标率，提出了实用有效的临床操作方案，对于联合口服药物的应用以及强化治疗和转换治疗也提供了详尽的指导。对于不同基础胰岛素之间的差异以及临床选择药物的重要考虑因素给出了客观的指导，这样才能在临床中做到有的放矢，真正实现个体化治疗，推动基础胰岛素的使用，让更多的患者可以从中获益。

参考文献  略