JCI | 激素治疗是否有用？第四军医大学招明高团队揭示激素疗法新策略

来源：iNature

对于年龄在47到55岁之间的大多数女性来说，自然绝经是一个渐进的过程。尽管激素治疗（HT）被用作动物模型和绝经期人类学习和记忆障碍的有效治疗方，但临床研究显示HT的相互矛盾和争议。妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）表明，与安慰剂相比，含有或不含孕激素（醋酸甲羟孕酮）的结合马雌激素在65岁或以上的绝经后妇女中未能改善认知功能，甚至发生认知能力下降的风险增加。因此，HT显示没有认知优势，并且在65岁或更大的女性中发现痴呆的风险增加。研究表明，在绝经期或卵巢切除术后不久（OVX）开始进行雌激素治疗，为女性保存记忆提供了一个所谓的“机会之窗”，而在OVX之后服用激素或对认知没有有益影响。然而，绝经后存在机会之窗的机制仍然未知。

2019年5月6日，第四军医大学招明高团队在The Journal of Clinical Investigation上发表题为“CB1 agonism prolongs therapeutic window forhormone replacement in ovariectomized mice”的文章，发现E2替代改善了OVXST（OVX后1周）小鼠和OVXLT（OVX后3个月）小鼠的恐惧记忆形成，但未能促进OVXLT小鼠中的恐惧消退。高通量测序显示OVXLT小鼠的内侧前额叶皮层（mPFC）中miR-221-5p的减少。 miR-221-5p的减少通过Neurl1a / b mRNA和遍在蛋白信号传导减弱了CB1的水平。此外，HT与特异性CB1激动剂联合在OVXLT小鼠中挽救了记忆消退。研究揭示了长期绝经期女性HT时间窗的潜在机制，并暗示了一种延长HT机会窗口的新策略。

之前的研究表明，绝经期或OVX后不久开始服用雌激素治疗为女性保存记忆提供了机会，而OVX治疗后服用激素几乎没有效果。为了验证这一点，研究人员将OVX小鼠分为OVXST和OVXLT小鼠，分别在OVX后1周或3个月接受E2替代疗法。皮下注射E2（0.1mg / kg）每天一次，持续1周。小鼠的恐惧记忆测试分为记忆形成阶段和消退阶段。正常小鼠通常在不同的任务中表现出更大的灵活性，在记忆形成阶段显示出更高的恐惧水平，在消退阶段表现出更低的恐惧水平。注射E2显着促进OVXST和OVXLT小鼠的情境恐惧记忆和OVXST小鼠的消退;然而，E2在OVXLT小鼠中的功能受损。在另一种需要注意的mPFC依赖性痕量恐惧记忆中发现了类似的结果，并且在新的物体识别测试中发现了工作记忆。

因此，E2治疗并没有像OVXST那样挽救OVXLT小鼠的表现。 E2治疗同样改善了OVXST和OVXLT小鼠的情绪障碍和运动学习障碍。这些结果表明，E2替代特异性地损害了OVXLT小鼠的记忆消退和工作记忆。

根据最近的临床研究，激素疗法（HT）在改善老年绝经后妇女的学习和记忆方面存在缺陷。然而，失败的原因尚不清楚。该研究发现在卵巢切除术后1周（OVXST）17β-雌二醇（E2）促进记忆力消退和长期抑郁，但在卵巢切除术后3个月（OVXLT）则受损。高通量测序显示miR-221-5p的减少，其通过在E2处理的OVXLT小鼠中上调Neurl1a / b而促进大麻素受体1（CB1）泛素化。来自绝经后56-65岁女性的血液样本与来自46-55岁的围绝经期女性的样本相比，miR-221-5p和2-花生四烯酰甘油减少。补充miR-221-5p或用CB1激动剂治疗挽救了E2治疗的OVXLT小鼠中恐惧消退的损害。

本研究表明，通过CB1激动剂共同治疗可以延长小鼠的HT，这意味着长期绝经期妇女可能有HT的策略。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/123689