基因编辑大牛David Liu团队发现抑制胰岛素降解从而治疗糖尿病的靶向疗法学术资讯

来源：iNature

作用在多种底物上的酶在生物学中很常见，但作为治疗靶点却带来了独特的挑战。金属蛋白酶胰岛素降解酶(IDE)通过切割胰岛素(一种促进葡萄糖清除的激素)调节血糖水平。然而，IDE也会降解胰高血糖素，这是一种能提高血糖水平并对抗胰岛素作用的激素。因此，用于治疗糖尿病的IDE抑制剂应防止IDE介导的胰岛素降解，而不是胰高血糖素的降解，这与传统的酶抑制方式不同。2019年5月13号，基因编辑大牛David Liu团队在Nature Chemical Biology上在线发表了题为Substrate-selective inhibitors that reprogram the activity of insulin-degrading enzyme的研究论文，该研究发现了能改变IDE底物选择性的强效和高特异性的小分子抑制剂。这些发现为开发IDE靶向疗法提供了一条道路，并为以底物选择性方式调节其他酶以释放其治疗潜力提供了蓝图。

尽管有超过六十年的推测抑制胰岛素的降解可以为2型糖尿病提供新的药物，但这一概念尚未发展成治疗策略。胰岛素降解酶（IDE）是广泛表达的锌依赖性金属蛋白酶，其有助于胰岛素的蛋白水解失活。IDE-/-基因敲除研究中观察到的违反直觉的表型阻碍了IDE对葡萄糖调节的生理作用的精确描述，这可能是由于IDE对基因表达的混杂作用或其他细胞内作用所致。

用小分子抑制剂药物抑制胞外IDE的例子表明，IDE靶向疗法有可能通过增加营养素摄入后内源性胰岛素的激增来改善血糖水平的调节，从而治疗2型糖尿病，尽管基础血糖水平并不主要受IDE 的调节。由于胰岛素在膳食期间和之后以与营养物消耗成比例的量自然释放，因此这种策略提供低血糖的低风险并且可以与目前的抗糖尿病药协同作用。例如，将促进葡萄糖刺激胰岛素分泌的药物或胰岛素增敏药物与胞外IDE抑制剂联合使用，可能进一步减少与治疗2型糖尿病相关的定期胰岛素注射的需要。

基质选择性小分子抑制IDE的结构基础

在这里，通过对非活性位点配体的高通量筛选，研究人员发现了能改变IDE底物选择性的强效和高特异性的小分子抑制剂。X射线共晶体结构，包括IDE-配体-胰高血糖素三元复合物，揭示了底物依赖的相互作用，使这些抑制剂能够有效地阻断胰岛素结合，同时允许胰高血糖素裂解，即使在饱和抑制剂浓度下也是如此。这些发现为开发IDE靶向疗法提供了一条道路，并为以底物选择性方式调节其他酶以释放其治疗潜力提供了蓝图。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-019-0271-0

来源：Plant_ihuman iNature

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