老年或疾病状态下，人类大脑海马仍然存在神经再生

来源：BioArt

原标题：Cell Stem Cell聚焦争议 | 老年或疾病状态下，人类大脑海马仍然存在神经再生

目前普遍认为随着时间的推移在人类、非灵长动物、啮齿类动物海马中存在神经再生，即便是到了老年期。但是也有研究认为在人类青少年期、老年期或非灵长动物海马中并不存在神经再生【1】。用于标记未成熟神经元的DCX染色并不能可靠的代表年轻的神经元，因为DCX蛋白也在成熟脑细胞中表达。正是这种神经干细胞标记技术的不确定性，带来了实验结果的不确定性。当然还有一些其他的实验因素在其中。由于存在实验条件的局限性，科学研究难免存在争议，正是不断的推翻、论证才会更加接近真理。

2019年3月，西班牙马德里自治大学María Llorens-Martín教授发表在Nature Medicine文章，揭示了健康成年人海马中存在新生神经元，而在AD患者中新生神经元减少（详见BioArt报道：专家质疑Nat Med | 90岁高龄，大脑中还存在神经再生？神经再生又上演“神仙打架”）。当时还在文章中提到真相究竟如何，还得进一步等待研究。没想到转眼时隔2个月，新的证据来了。

2019年5月23日，美国伊利诺伊大学解剖学与细胞生物学系Orly Lazarov教授在Cell Stem Cell（干细胞领域顶级杂志）上发表Human Hippocampal Neurogenesis Persists in Aged Adults and Alzheimer’s Disease Patients 文章再度揭示不仅在成年老年期，即便是在疾病状态下人类大脑海马仍然存在神经再生【2】。

研究团队利用18个人类样本（年龄从79岁到99岁，包括正常人、认知障碍患者、阿尔茨海默病），从亚区、细胞密度上来说，利用免疫荧光技术发现在海马DG区颗粒细胞层每立方微米平均存在419.9个Nestin阳性细胞（神经干细胞的特征性标志物）、898.9个 PCNA阳性细胞 (神经干细胞增殖的标志物) 、11.2个Nestin /PCNA双标阳性细胞 ；齿状回颗粒下区每立方微米平均存在284.4个Nestin阳性细胞、1096个 PCNA阳性细胞、3.5个Nestin /PCNA双标阳性细胞；从整体数量上来看DG区存在55460个Nestin阳性细胞、163564个 PCNA阳性细胞（图1）。此外，未成熟神经元标志物DCX阳性细胞颗粒细胞层和齿状回颗粒下区每立方微米平均分别存在771.6个、735.3个。这些具体数值更有力的说明了老年期海马DG区依然产生新的神经元，并且源源不断。

图1 老年期海马DG区不同亚区产生新的神经元数目

更让人想不到的是，这些神经干细胞也会存在空间位置的偏好性。研究人员利用线性混合效应模型发现未成熟神经元的数量与海马的空间位置存在相关性，即更多的未成熟神经元偏向位于背侧海马。此外，认知障碍患者中神经干细胞的数量较少，进一步利用logistic回归分析发现神经干细胞的数量越多，认知功能越好（图2）。越来越多的证据表明认知功能障碍与突触蛋白水平相关【3】，其中比较典型的是SNAP25蛋白（突触小体相关蛋白SNAP25，其分子量为25 kDa），它可作为评估认知功能的生物标志物。果不其然，研究人员发现神经干细胞数量越多，SNAP25蛋白水平越高。这进一步证实了神经再生与认知功能的相关性。

图2 神经干细胞数量和认知功能水平的相关性

总之，本文发现在老年期人类大脑海马确实存在神经再生，其实还不止如此，即便是存在认知功能障碍、阿尔兹海默症患者也存在神经再生。此外，神经干细胞、未成熟的神经元数量越多，表明认知功能越好，这就说明整个生命过程中一直在进行的海马神经发生可能维持人类的认知功能。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.05.003

制版人：珂

参考文献

1. Sorrells, S.F., Paredes, M.F., Cebrian-Silla, A., Sandoval, K., Qi, D., Kelley,K.W., James, D., Mayer, S., Chang, J., Auguste, K.I., et al. (2018). Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature555, 377–381

2.Matthew K. Tobin, Kianna Musaraca,Ahmed Disouky，Human Hippocampal Neurogenesis Persists in Aged Adults and Alzheimer’s Disease Patients，Cell Stem Cell 24, 2019

3.Ramos-Miguel, A., Jones, A.A., Sawada, K., Barr, A.M., Bayer, T.A., Falkai, P. Schneider, J.A., Bennett, D.A., and Honer, W.G. (2018). Frontotemporal dysregulation of the SNARE protein interactome is associated with faster cognitive decline in old age. Neurobiol. Dis. 114, 31–44.