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科技工作者之家 2019-05-28
来源:iNature
原标题:PNAS | 复旦大学王继扬团队鉴定MZB1为有效分泌IgA和抑制肠道炎症所需的分子伴侣
粘膜IgA的主要功能是塑造微生物组并调节肠内稳态。与IgG和IgM不同,IgA不会激活经典补体途径并发挥抗炎作用。IgA可以以单体和二聚体形式存在。不同物种的血清和分泌物中的单体和二聚体IgA水平存在相当大的差异。血清IgA主要由具有两条重链(HC)和两条轻链(LC)的人体中的单体形式代表,而粘膜IgA主要由二聚体组成,包含与J链的一个分子连接的两个IgA单体。MZB1是B细胞特异性和ER定位蛋白。它在边缘区(MZ)B和B-1细胞中最丰富地表达并且在B细胞分化成浆细胞期间上调。早期的研究表明,MZB1调节原代B细胞的Ca2 +稳态和IgM产生,揭示了MZB1在IgM的组装和/或生物合成中的作用。然而,MZB1是否参与IgA和IgG的合成或分泌仍然未知。
2019年5月24日,复旦大学基础医学院免疫学系王继扬团队在国际权威期刊PNAS上发表题为“MZB1promotes the secretion of J-chain–containing dimeric IgA and is critical forthe suppression of gut inflammation”的文章,研究结果将MZB1鉴定为有效分泌含J链的二聚体IgA和抑制肠道炎症所需的分子伴侣。
为了探索MZB1分泌IgA所需的分子机制,研究人员通过CRISPR/Cas9介导的基因组编辑使Ag8.653浆细胞瘤细胞系(以下称为Ag8)中的Mzb1基因失活。 Ag8细胞不表达内源性Ig HC或LC,但能够分泌高水平的Ab。通过使用分别靶向外显子3和4的两种不同的引导RNA,建立了两个MZB1缺陷克隆,#5和#9。然后用表达λ1LC内部核糖体进入位点(IRES)-αHC的逆转录病毒分别转导这些细胞(#5和#9)以及对照Ag8细胞。然后比较了从Ag8(α+λ1),MZB1缺陷细胞#5(α+λ1)和#9(α+λ1)分泌的IgA的量。细胞#5(α+λ1)和#9(α+λ1)的上清液中的IgA浓度显着低于培养24-72小时的Ag8(α+λ1)细胞。
相反,Ag8(γ1+λ1),#5(γ1+λ1)和#9(γ1+λ1)细胞在24小时,48小时或72小时培养后在上清液中分泌非常相似量的IgG1。这些结果表明MZB1缺陷特异性地减弱了IgA的分泌,但不影响IgG1的分泌。
IgA是体内产生量最多的抗体(人体中> 5 g / d),在粘膜免疫中起着至关重要的作用。 IgA形成二聚体,其与J链共价结合,这对于IgA转运至肠道是必需的。 研究结果显示MZB1是分泌抗体的浆细胞分泌IgA而非IgG所必需的。MZB1介导Igα重链 - 轻链复合物的稳定化,更重要的是,促进J链与IgA的结合。缺乏MZB1的小鼠在响应急性炎症刺激而将大量IgA分泌到肠中并且发展成严重的结肠炎受损。本研究揭示了控制IgA数量,质量和功能的重要机制。
原文链接:
https://www.pnas.org/content/early/2019/05/23/1904204116
来源:Plant_ihuman iNature
原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3MTE3MjUyOA==&mid=2247501515&idx=7&sn=839cd9ce74fac10f08adc362da1540ab&chksm=fce6b514cb913c02ea02ebc2214972fc1d50aea787e8b56b2b56717e352cf346eedfa9579691&scene=27#wechat_redirect
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