Cell：移植了自闭症儿童的粪便后，小鼠也“自闭”了

来源：科研圈

一项新研究发现，将自闭症儿童的粪便移植到无菌小鼠体内之后，小鼠会表现出自闭症样行为，移植无自闭症人群的粪便的小鼠则没有这样的表象。尽管人类的自闭症比小鼠复杂许多，但这项研究为治疗自闭症等典型神经疾病指明了一个可能的新方向。

肠道细菌的艺术概念图。最新研究表明，肠道细菌影响和促进了小鼠的自闭症样行为，改变了它们大脑中的代谢谱和基因表达。这个发现表明，自闭症谱系障碍症状或许有朝一日能够通过细菌代谢物或益生菌药物来治疗。图片来源：Caltech

在美国，大约每 59 个人当中就有一人患有自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD），导致各种社交障碍和重复行为。包括遗传和环境在内的许多因素都会影响自闭症的症状，因此目前为止尚未能找到合适的治愈自闭症的方法。近日，加州理工学院（California Institute of Technology）的研究者在小鼠模型身上发现，肠道细菌与小鼠的自闭症样行为直接相关。

这项研究主要在萨尔基斯•马兹曼尼亚（Sarkis Mazmanian）、路易斯·B（Luis B.）和奈利•索克斯（Nelly Soux）的实验室里完成的，他们是加州理工学院的微生物学教授，传统医学研究所（Heritage Medical Research Institute，HMRI）的研究员。介绍该研究的论文于 5 月30 日在线发表在《细胞》（Cell）杂志上。

马兹曼尼亚说：“近年来，许多研究揭示了 ASD 患者和非 ASD 患者肠道微生物的组分的差异。然而，尽管已经发现了一些潜在的重要联系，但我们仍然无法确定观察到的微生物菌群变化是患有 ASD 的后果，还是导致 ASD 症状的因素。”

“我们的研究表明，肠道微生物群足以引发小鼠的自闭症样行为。然而，这些发现并不表明肠道微生物会导致自闭症，我们需要更多的研究来解答肠道细菌对人类的影响，”吉尔•沙伦（Gil Sharon）强调，他是马兹曼尼亚实验室的资深博士后研究者，也是该研究的第一作者。

居住在人类肠道中的微生物群落被称为微生物群，它们的集体基因组被称为微生物组。这些生物与人类生活在一种共生的状态。这些细菌为了换取一个温暖且营养丰富的环境，帮助我们消化食物，影响新陈代谢，并训练我们的免疫系统。

为了研究肠道微生物群在小鼠自闭症样行为中的作用，研究小组使用了“无菌”小鼠，即在没有微生物的环境中生长的实验动物。自闭症儿童的肠道微生物通过粪便移植到这些小鼠体内，而没有自闭症的人的粪便样本被移植到另一组小鼠中。

携带来自 ASD 个体菌群的小鼠表现出自闭症样行为，而携带来自正常发育个体菌群的小鼠没有表现出这些症状。具体来说，携带来自 ASD 个体菌群的小鼠与其他小鼠的社交互动时间更少，发声更少，且表现出重复性行为，这些症状类似于ASD患者的行为特征。

除了行为上的差异外，携带人类 ASD 个体菌群的小鼠大脑中的基因表达也发生了变化，代谢产物的种类也有所不同（代谢产物是消化和微生物代谢的副产品）。在这些小鼠中，两种代谢产物的含量尤其低：5-氨基戊酸（5-aminovaleric acid，5AV）和牛磺酸。ASD 有时表现为大脑兴奋和抑制比例失衡，因此研究者对 5AV 和牛磺酸含量较低很感兴趣，因为这两种物质都影响一种叫做 GABA 受体的抑制性神经受体。

沙伦说：“我们惊讶地发现，这种影响竟如此深远。”

接下来，研究小组将研究对象转向了不同自闭症模型的小鼠。这种小鼠被称为 BTBR 小鼠，自然表现出自闭症样行为。研究者想看看用 5AV 或牛磺酸治疗这些小鼠是否能减轻这些行为症状。值得注意的是，接受治疗的小鼠确实表现出自闭症样行为的减少。此外，大脑检查表明，5AV 尤其能降低神经兴奋性。

马兹曼尼亚说：“有很多因素导致人类的自闭症比小鼠更复杂。在小鼠身上，我们可以模拟这种疾病的症状，但不能复制它，然而，这项研究为肠道微生物群在与 ASD 相关的神经变化中所起的作用提供了线索。这表明，未来 ASD 的症状可能可以用细菌代谢物或益生菌药物来治疗。更进一步说，本研究提供了一种可能，即 ASD 以及其它典型神经疾病或许可以通过靶向肠道菌群而非大脑来进行治疗，这似乎是种更容易掌控的方法。”

论文信息

【标题】Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice

【作者】Gil Sharonet al.

【期刊】Cell

【时间】May 30, 2019

【DOI】10.1016/j.cell.2019.05.004

【链接】https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30502-1

【摘要】Autism spectrum disorder (ASD) manifests as alterations in complex human behaviors including social communication and stereotypies. In addition to genetic risks, the gut microbiome differs between typically developing (TD) and ASD individuals, though it remains unclear whether the microbiome contributes to symptoms. We transplanted gut microbiota from human donors with ASD or TD controls into germ-free mice and reveal that colonization with ASD microbiota is sufficient to induce hallmark autistic behaviors. The brains of mice colonized with ASD microbiota display alternative splicing of ASD-relevant genes. Microbiome and metabolome profiles of mice harboring human microbiota predict that specific bacterial taxa and their metabolites modulate ASD behaviors. Indeed, treatment of an ASD mouse model with candidate microbial metabolites improves behavioral abnormalities and modulates neuronal excitability in the brain. We propose that the gut microbiota regulates behaviors in mice via production of neuroactive metabolites, suggesting that gut-brain connections contribute to the pathophysiology of ASD.