基础生物学揭“秘”：生物钟与脂肪代谢之间的联系

来源：中国生物技术网

图片来源：Princeton University

近日，美国普林斯顿大学的一个研究团队报告称，控制脂肪代谢和能量使用等日常任务的Nocturnin酶，其工作方式与我们过去想象的完全不同。这一新发现揭示了该酶的日常波动与其在体内能量调节作用之间的分子联系。该研究近日已发表在《Nature Communications》上。

研究通讯作者、普林斯顿大学分子生物学首席研究员助理教授Alexei Korennykh说：“认识到Nocturnin酶的这种工作方式有助于指导我们对睡眠、氧化应激和代谢的理解，并帮助我们最终找到治疗代谢疾病的更好方法。”

Alexei Korennykh

Nocturnin是生物钟的一部分，它改变机体的代谢和行为，以适应一天中不同时间的生理需要。比如，Nocturnin水平会在一天中波动，当身体刚刚苏醒时达到峰值。Nocturnin也是新陈代谢的关键调节因子。与正常小鼠相比，缺乏该酶的小鼠产生较少的胰岛素，可以保护其免受脂肪肝疾病的影响并且不容易增加体重。

然而，Nocturnin在细胞内的功能仍然不明确。多年来，该酶被认为是通过降解由核糖核酸或mRNA制成的某些细胞信息来打开和关闭细胞代谢。然而在去年，来自密歇根大学、明尼苏达大学以及普林斯顿大学的三个研究团队发现Nocturnin并不能降解RNA。

为了确定Nocturnin如何对代谢产生如此大的影响，Korennykh团队与普林斯顿的化学教授Joshua Rabinowitz、分子生物学教授Paul Schedl合作，共同完成这项研究。

研究团队利用由Rabinowitz开创的方法来筛选组织中是否存在代谢物。他们发现Nocturin在代谢中的作用比以前所认识的要直接得多。该酶不是降解mRNAs，而是调节特定的代谢物，帮助能量的产生和保护细胞免受损害。这项研究确定，Nocturnin位于细胞的能量产生结构——线粒体中，这表明这是酶发挥其功能的地方。

正在与NADPH （黄色）相互作用的Nocturnin（红色）的特写镜头。图片来源：Princeton University

研究团队发现，Nocturnin从代谢中重要的两个分子（NADP +和NADPH）中去除了一个磷酸基团。这些分子允许细胞调节活性氧的水平，活性氧既是造成损害的有害物质，又是控制代谢和脂肪储存的信号分子。研究团队得出结论，Nocturin是已知第一个在线粒体内NADP+和NADPH上进行这种反应的酶。

去除NADP+和NADPH中的磷酸基团会产生两种不同但同样重要的分子。NAD+和NADH，这两种分子对于代谢酶的功能是必不可少的，代谢酶是通过分解能量丰富的生物分子(如葡萄糖)来产生能量的分子机器。

因此，当动物刚刚苏醒过来时，通过提供更多的NAD+和NADH，可以将身体的能量生产提高到更高的水平。Korennykh说：“Nocturin的一个生理功能可能是利用动物醒来时升高的血糖，最大限度地利用NAD+和NADH产生能量来寻找食物。”

Korennykh团队还破译了与NADPH结合的人Nocturin的晶体结构，在原子水平上展示了Nocturin介导的反应是如何发生的。NADPH完全适合Nocturnin的活性位点，因此酶可以轻松去除分子的磷酸基团。

图片来源：《Nature Communications》

最后，研究团队确定，果蝇版的Nocturnin（即Curled）也无法降解RNA。然而，Curled利用与人类Nocturnin相同的机制，并且作用于NADP+和NADPH。

Curled基因在100多年前由遗传学先驱Thomas Hunt Morgan首次发现，他因证明基因携带在染色体上而获得了诺贝尔奖。尽管果蝇研究人员对Curled进行了研究，但其生化机制至今仍是一个谜。

Korennykh说：“我们的研究表明，即使在基因组学和个性化医学的时代，基础生物学仍然有待了解。以Nocturnin和Curled为例，在过去的100年里，一条调节代谢中一些最重要分子的途径一直隐藏在人们的视线中。”