“未病”到“病”的遗传学基础｜Science述评

来源：ScienceAAAS

原标题：健康人群组织的RNA测序分析—— “未病”到“病”的遗传学基础｜Science述评

评述论文：RNA sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal tissues （Science 7 June 2019，VOL 364, Issue 6444）

《黄帝内经》有言：“上工治未病，不治已病，此之谓也”。“治”，即治疗管理的意思。“治未病”即采取相应的措施，防止疾病的发生发展。其在中医中的主要思想就是：未病先防。而现代医学和生物学特别是分子层面对于“未病”的认识还非常有限。而最近的研究表明，众多类型的疾病包括冠心病、神经系统疾病以及肿瘤的发生和发展都是体细胞突变不断积累，从量变达到质变、“未病”到“病”的过程。

在本期的《科学》杂志中，Keren等人开发了一种利用RNA-seq来检测体细胞突变的方法－RNA-MuTect。通过去除位点特异的测序错误、比对错误以及RNA编辑所引入的突变等手段，作者将RNA-MuTect技术的精确性和灵敏度优化到足以通过RNA测序来检测DNA突变的水平。

随后作者利用RNA-MuTect技术对Genotype-Tissue Expression (GTEx)项目中488位健康人群，29个正常组织的6707个RNA测序和全基因组和外显子组的DNA测序数据进行了分析。

通过分析，他们发现正常组织细胞中的突变广泛存在，并且验证了正常组织中存在大范围的克隆扩增现象；除此之外，作者还发现：在所有广泛存在突变的正常组织中，皮肤、肺和食管这些最容易接收到外来刺激的组织的突变最为明显；而年龄的增加以及暴露突变因素如紫外线等，都会导致突变的增加和大范围的克隆扩增。

有趣的是，他们还发现欧洲裔的健康人群的皮肤相对于非洲裔健康人群来源的皮肤积累了更多的突变，而这种情况与是否暴露于阳光之下无关，这可能与我们现实研究中观察到的欧洲裔人群中的皮肤癌患病率更高有一定的联系。

另外，而在部分人正常的组织特别是皮肤和食管组织中，很多肿瘤相关基因如TP53，NTOCH1等都出现了突变。作者还发现了正常组织中的基因突变出现了等位基因不平衡的状态，这些也都可能是疾病发生一些早期突变。但是比较遗憾的是，该项目未能对这些健康人群进行进一步的跟踪，很难确认这些发生的突变是否与这些被检测的人群的后续健康状况有相关性。

当然，该文章通过深入地分析正常细胞RNA测序结果，发现了很多正常组织中未知的突变和突变的规律，提供了很多可能与疾病发生发展的早期特征相关的信息。希望未来我们对于威胁人类健康和生活的疾病不仅仅停留在治疗的水平上，而是在了解这些早期事件以后进行适当的预防和干预，真正实现古人所说的“治未病”。

 图1. 人正常组织的突变积累和大范围克隆扩增

参考文献：

1. J. Lonsdale et al., The Genotype-Tissue Expression (GTEx) project. Nat. Genet. 45, 580–585 (2013). doi: 10.1038/ ng.2653; pmid: 23715323

2. J. Cairns, Mutation selection and the natural history of cancer. Nature 255, 197–200 (1975). doi: 10.1038/255197a0