Nature：揭示DNA损伤检测新机制---滑动辅助位点暴露

来源：生物谷

紫外线会破坏皮肤细胞的DNA，这可能导致皮肤癌。但是这个过程被起着分子防晒剂作用的DNA修复机器抵消。然而，目前还不清楚修复蛋白如何作用于染色质中受到紧密包装的DNA，在染色质中，触及DNA损伤位点受到蛋白包装的限制。在一项新的研究中，通过使用低温电镜技术，来自瑞士弗雷德里希-米歇尔生物医学研究所（FMI）等研究机构的研究人员鉴定出一种新的机制，通过这种机制，修复蛋白检测并结合受损的在核小体中受到紧密包装的DNA。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“DNA damage detection in nucleosomes involves DNA register shifting”。

图片来自FMI。

紫外线（UV）会破坏DNA，产生较小的损伤（下称紫外线损伤）。这些紫外线损伤首先被一种称为UV-DDB的蛋白复合物检测：一旦这些损伤被鉴别出来，这种DNA修复机器的其余部分就会起作用。问题是当DNA被缠绕在所谓的核小体（染色质的基本单位）的组蛋白核心周围时，UV-DDB如何与DNA损伤部位结合？为了触及损伤部位，UV-DDB之前被认为需要额外的蛋白来帮助改变核小体。由Nicolas Thomä领导的一个研究团队如今发现对紫外线诱导的DNA损伤的检测并不需要额外的蛋白；相反，UV-DDB复合物利用了核小体DNA的内在动力学性质。当这些紫外线损伤可被暂时触及时，这种DNA修复因子似乎可以捕捉到它们。在这项新的研究中，这些研究人员利用低温电镜---一种在原子分辨率下对生物分子的三维结构进行可视化观察的技术---解析出在不同位点结合到DNA损伤部位的UV-DDB的多种结构。他们得出结论，DNA损伤检测策略取决于DNA损伤所处的位置。在“可触及的”DNA损伤的情形下，UV-DDB紧密地结合这些DNA损伤。识别“闭塞的”DNA损伤（面向核小体的组蛋白核心）需要额外的步骤：当紫外线损伤通过核小体的内在动力学被暂时暴露出来时，UV-DDB结合这些DNA损伤。论文共同第一作者Syota Matsumoto解释道，“为了在分子水平上可视化观察发生了什么，想象一下一根缠绕在线轴上的绳子，当它被向前或向后拉一点时，线轴就变得容易接近了。”这些研究人员将为这种DNA损伤读取机制称为“滑动辅助位点暴露（slide-assisted site-exposure）”。这种新机制独立于染色质重塑剂运行，并不需要化学能来滑动或移除核小体。Thomä评论道，“在过去，核小体被认为是DNA结合蛋白的主要障碍。在我们的研究中，我们证明它们并不是这样的，并且这个系统专门用来结合紫外线损伤，不论这些损伤发生在何处。让这项研究如此强大的事实是我们鉴定出的这种机制可能很好地适用于许多其他类型的DNA结合蛋白。触及核小体DNA不仅是DNA修复的基础，而且与所有与染色质结合的蛋白都有关。在我们的研究中，我们确定了一种以前未知的蛋白触及核小体中DNA模板的策略。”原始出处：Syota Matsumoto et al, DNA damage detection in nucleosomes involves DNA register shifting, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1259-3.