只知紫外线致癌，这种DNA损伤及修复背后的分子机制你可知？

来源：生物探索

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还没出梅就已入伏，30度的高温，时不时下场大雨，但是也挡不住太阳公公的热情。热烈的阳光炙烤着大地，阳光中的紫外线也卯足了劲儿表现自己，与人们的皮肤“亲密接触”。于是，精致的女生（或男生）们或穿上各式各样防晒服，或撑起各式各样遮阳伞，毕竟物理防晒才是最有效的。

的确！防晒的意义不止在于防止晒黑，更重要的是防止阳光中的紫外线辐射造成的DNA损伤。这些损伤严重甚至能导致皮肤癌。

当DNA暴露于紫外线下，最常见的损伤是两个相邻嘧啶之间形成共价连接，尤其是环丁烷嘧啶二聚体(CPD)和6-4光产物(6-4PP)，两者分别占损伤的约70%及30%。

在真核生物中，进化上保守的核苷酸切除修复（NER）途径是消除紫外线导致病变的关键。然而，启动NER的DNA损伤感知蛋白（Rad4/XPC）对识6-4PP和CPD都能识别，但识别效率前者比后者更高效。因此NER在6-4PP上工作速度快得多。

但目前对于Rad4/XPC蛋白是如何识别损伤病变以及其识别效率的差异尚不清楚。

贝勒大学的生化系副教授Jung-Hyun Min及其团队近日为我们揭开谜团。相关研究发表在《Nucleic Acids Research》杂志上。

DOI: 10.1093/nar/gkz359

该团队首先利用X射线晶体学技术确定了与含有6-4PP损伤的DNA底物结合的Rad4蛋白的3D结构。该结构表明蛋白质向外翻转含有6-4PP的DNA部分，从而“打开”DNA双螺旋，期间伴随着DNA链的剧烈解链和弯曲。

Rad4/XPC蛋白与DNA动态结合，“打开”并识别6-4PP

然而，Min说，蛋白质直接接触不是DNA的受损部分。

相反，这种蛋白质与损伤病变灶互补链的健康DNA片段特异性结合。这表明该蛋白质原则上可以与CPD以及已知被Rad4 / XPC识别的其他环境诱导的DNA损伤结合。但这并不能直接解释为什么病变之间的识别效率不同。

为了解决这个问题，Min随后与纽约大学的Suse Broyde博士合作，利用分子动力学计算模拟了Rad4最初可能与含有6-4PP或CPD的DNA结合的过程。

模拟结果表明，该蛋白质很容易与6-4PP结合，在损伤部位解开、弯曲并部分“打开”DNA。但值得注意的是，含CPD的DNA抵抗了6-4PP容易发生的解链和弯曲。

总而言之，该团队组装了一个三维分子轨迹，描绘了Rad4 / XPC在DNA“开放”过程中的关键步骤，并揭示了6-4PP和CPD不同识别效率背后的原因。

虽然几十年来人们都知道NER途径中Rad4/XPC蛋白可以非常有效地识别6-4PP，但是还没有结构来证明它是如何与病变结合的，以及为什么这种识别与CPD等病变相比如此有效。基本上，该研究很好地填补了这一空白。

Jung-Hyun Min 图片来源：Baylor University

Min表示，这些核苷酸切除修复机制的发现不仅可以为紫外线引起的损伤提供基础理论，也能为包括工业污染、香烟烟雾甚至是某些化疗药物等环境诱导的DNA损伤提供一定的见解。对人类如何避免环境造成的DNA损伤非常重要。

虽然这项研究显示了Rad4/XPC是如何与DNA双链中的损伤结合的，但对于蛋白对染色质上的损伤识别目前仍不清楚。染色质中的大部分DNA都缠绕着组蛋白，而Rad4 / XPC如何绕过来寻找病变则是另一个谜。

此外，研究者还表示，目前对于Rad4/XPC如何招募修复通路转录因子IIH复合物(TFIIH)也还不清楚，但这对于在其他蛋白质到来之前验证损伤并实际切除受损部分非常重要。

“我们希望我们的发现能够帮助解决人类健康中的重大问题，全三维结构工作细节解析就是我们想象的我们可以提供帮助的方式。”