Nature：类脑研究新突破——人脑组织可重复微型3D模型建立！

来自哈佛的科学研究优化了制造人脑"类器官“——微型三维器官模型——的过程，它们始终遵循在发育中的人脑中观察到的生长模式。研究人员可以利用这个可重现的实验系统直接在人体组织中测试治疗神经精神疾病的药物，如自闭症谱系障碍和精神分裂症。

哈佛大学和 Broad 研究所的斯坦利精神病研究中心的科学家在人脑"类器官"的开发方面取得了重大进展：微型三维组织培养物，可以在培养皿中模拟患者自己的脑细胞。他们的新方法发表在《自然》杂志上，可按照与发育中的人类大脑皮层相同的顺序，不断培养相同类型的细胞。这一进展可能会改变研究人员研究神经精神疾病和测试药物有效性的方式。

人类神经系统疾病背后的遗传学是复杂的，基因组的大跨度相互作用影响着疾病的发生和发展。研究其他动物的神经系统疾病仅为发现人类相关疾病提供了有限的机会，因为人脑相当独特。

类器官——一种简化的多细胞复制物，具有它们所模拟的器官的某些特征，类器官使科学家能够看到一个结构内的各种类型的细胞是如何相互作用的——为直接研究人类疾病提供了巨大的希望。 但到目前为止，他们在一个非常重要的方面失败了： 它们并不一致性。

哈佛大学 Golub Family 干细胞与再生生物学教授、Board Stanley 精神病学研究中心成员 Paola Arlotta 说，"我们的每个人运用大脑可能都不一样，但我们每个人的细胞类型和细胞间的连接方式都是一样的。" "这种一致性是至关重要的，除了极少数例外，每当人类的大脑在子宫中形成时，这种一致性就会重现。" 就我们大脑中的细胞类型和结构而言，我们之间只有最小的差异。"

到目前为止，类器官的情况并非如此。虽然它们确实可以产生人类脑细胞，但每一个都是独一无二的。 这意味着它们不能可靠地用于比较患病脑组织和正常脑组织之间的差异。

"类器官极大地提高了我们研究人类大脑发育的能力，"Arlotta 说。 "但直到现在，每一个类器官都是异质性的，以一种一开始就无法预测的方式，形成了自己独特的细胞类型组合。我们的研究正好解决了这个问题。"

在已故干细胞生物学家 Yoshiki Sasai 领导的开创性研究的基础上，该团队创造出了个体间几乎无区别的类脑——即使在实验室里生长超过6个月也是如此。

此外，在特定的培养条件下类器官状态健康，并且能够发育存活足够长的时间，以产生通常在人脑皮质中发现的多种细胞类型。

这些进展意味着类脑现在可以用作直接研究患者组织中的疾病，并比较各种药物的效果的可行实验系统。Stanley 中心主任的核心研究成员 Steven Hyman 说，"类脑创造了了解人脑发育的机会，提供了一个关键的模型，弥补在细胞培养和动物模型方法之间缺失，以研究更多人类神经发育障碍问题。" "到目前为止，该模型的实用性一直受到其异质性的限制。Arlotta 实验室研究成果使类脑在研究人类脑部疾病的模型方面迈出了一大步。"

同样的细胞，同样的方式

研究人员专注于大脑皮质——大脑负责认知、语言和感觉的部分的类脑。 大脑皮层在诸如自闭症和精神分裂症等神经系统疾病中起着关键作用。

哈佛大学和 Broad 研究所的科学家 Silvia Velasco 说，"我们从来自男性和女性的多种干细胞系中制造出了类脑，所以它们的遗传背景不同。"

在实验室里生长了一个月后，类脑中包含了将会发育成神经元的细胞群。来源：哈佛大学Paola Arlotta 实验室

人的脑组织生长得很慢。类脑在这项研究中，6个月后，这些类脑长到3毫米宽。 在迄今为止规模最大的类脑单细胞 RNA 测序实验中，研究人员根据不同阶段表达的基因对细胞进行了分组。使用计算模型进行大数据分析，他们将每组与胚胎大脑皮质发育的细胞类型进行比较。

 6个月后，大脑器官中含有染成多种不同颜色的神经元，代表着人脑的复杂性。来源：哈佛大学 Paola Arlotta 实验室

"尽管有不同的遗传背景，但我们发现相同的细胞类型是以相同的方式，最重要的是，以正确的顺序在每个类器官中形成的，"Velasco说。 "这个模型给了我们这样的一致性，我们真的很兴奋。"

一种研究疾病的新方法

使用本研究的优化方法，研究人员可以从患者的干细胞或含有与特定疾病相关的突变的工程细胞中制备类脑。

Arlotta 的实验室目前正在探索自闭症，利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术来开发这种疾病特有的大脑类器官。

"现在有可能将"对照组"类器官与我们创造的那些与已知与疾病相关的突变（类器官）相比较。" 这将使我们更加确定哪些差异是有意义的，哪些细胞受到影响，哪些分子途径出错，"Arlotta 说。 "拥有可复制的类器官将有助于我们更快地采取具体的干预措施，因为它们将引导我们找到导致这种疾病的特定遗传特征。 未来，我设想我们将能够就精神疾病中提出更精确的问题。"

参考资料：

Velasco S., et al. (2019). Individual brain organoids reproducibly form cell diversity of the human cerebral cortex. Nature (in press).