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科技工作者之家 2020-09-11
来源:NEJM医学前沿
动脉粥样硬化斑块一般是在数年或数十年间逐渐形成,而动脉粥样硬化疾病的血栓并发症则是突然发生,且经常无任何预警信号。急性冠脉综合征的发生很可能是因为动脉粥样硬化斑块不稳定(“活化”)和愈合(“钝化”)之间的平衡被打破。最近,斑块愈合可能在动脉粥样硬化疾病自然史中发挥关键作用的观点逐渐引起关注。斑块破裂、糜烂和愈合机制
动脉粥样硬化斑块是由细胞外脂质颗粒、泡沫细胞和碎片组成,它们累积在动脉壁内膜内,形成脂质或坏死核心。核心被一层富含胶原的基质和内皮细胞覆盖的平滑肌细胞所包裹,称为纤维帽(图1A)。炎症细胞(主要是T细胞和巨噬细胞)浸润病变并参与斑块的进展和血栓形成,进而导致急性冠脉综合征。血栓形成的两个最常见原因是斑块破裂和表面糜烂。当覆盖坏死核心的纤维帽裂开时,斑块即破裂,使得致血栓形成能力很强的核心暴露于血流。斑块愈合发生率和表型
目前报告的斑块愈合的发生率各有不同(从<5%至>80%),具体取决于检测方法、被评估的血管床和临床表现。图2. 愈合的冠状动脉斑块的组织学和光学相干断层成像(OCT)
在图A中,用天狼猩红染色,并在偏振光下查看的人冠状动脉粥样硬化斑块的横截面显示出已愈合的斑块破裂;大多数斑块胶原(Ⅰ型胶原)为黄白色,用于修复破裂斑块的松散排列的新胶原(Ⅲ型胶原)则为绿色。图B~F显示了已愈合的人冠状动脉斑块的典型体内OCT图像,可以观察到信号丰富的异质多层愈合组织(白色双头箭形),特征是不同于下方斑块的光学信号强度,因此使病变呈现特征性的多层“洋葱样”外观。炎症和斑块愈合
炎症可促成或加剧动脉粥样硬化的血栓并发症,并且其机制已经过广泛研究,但炎症和斑块愈合之间的关联仍未完全阐明。斑块横截面(底部)显示动脉粥状硬化自然史的两个阶段(即左侧的斑块破裂和血栓形成,以及右侧的斑块愈合)。左图显示了与斑块不稳定相关的关键炎症通路。活化的T细胞(Th1细胞)可生成γ干扰素,而γ干扰素对平滑肌细胞合成间质胶原有抑制作用。Th1细胞还可通过CD40配体-CD40巨噬细胞受体的相互作用激活M1巨噬细胞,刺激间质胶原酶(包括MMP-1、MMP-8和MMP-13)的过度生成,而间质胶原酶可促进间质胶原分解。CD40配体-CD40相互作用也可诱导M1巨噬细胞过度表达组织因子。间质胶原的合成减少和分解增多使得纤维帽更易破裂,此外炎症活化导致血栓形成潜力增强,因而触发破裂斑块上方的血栓形成。右图显示与斑块愈合相关的关键抗炎通路。替代性M2巨噬细胞主要由Th2细胞因子IL-4和IL-13触发,可产生抗炎细胞因子(包括IL-10),并且可分泌促进纤维化的因子(包括纤维粘连蛋白、IGF-1和TGF-β),这些促进纤维化的因子可促使平滑肌细胞生成间质胶原和细胞外基质。在愈合过程的晚期阶段,M2巨噬细胞还会诱导血管平滑肌细胞发生成骨分化和成熟,促进斑块钙化。
斑块愈合在临床事件中的作用
近期的冠状动脉内影像学研究提示,急性冠脉综合征可能需要“双重打击”,即斑块破坏和愈合能力受损(图4)。破裂或糜烂(第一重打击)对动脉粥样硬化斑块的急性去稳定作用导致血栓形成,并导致愈合功能受损(第二重打击)的患者发生急性冠脉综合征。而在具有有效愈合系统的患者中,第一重打击的范围受到控制,不稳定斑块被平复,而愈合过程会促进纤维化程度较高的稳定斑块形成。治疗意义和未来展望
已确立和实验性的治疗干预措施都可能影响斑块愈合,从而降低急性冠脉综合征风险(表1)。在通过胸主动脉球囊损伤和致动脉粥样化饮食诱发动脉粥样硬化的家兔中,后续采用的低脂饮食降低了基质金属蛋白酶的蛋白水解活性,增加了斑块纤维帽内的间质胶原,减少了氧化应激和内皮细胞活化,并且降低了组织因子表达和活性,从而使动脉粥样硬化斑块不易发生破坏和血栓形成。表1. 可能促进动脉粥样硬化斑块愈合的治疗干预措施
结论
根据过去一个世纪中的病理学观察,我们形成了斑块愈合可促进动脉粥样硬化疾病自然史的观点,而关于这一观点的研究近年来再次增多,其原因主要是新型有创成像工具的出现使我们能够对动脉粥样硬化进行体内研究。我们现在了解到,已愈合的斑块不仅仅是无辜的“旁观者”。尤其是在斑块愈合的患者中,冠心病进展情况似乎比斑块未愈合的患者更为稳定。目前尚不了解为什么一些患者的愈合能力良好,而另一些患者的愈合能力不良。更好地理解斑块愈合的病理生理学之后,我们有可能采取一些策略将不良的愈合能力转化为良好的愈合能力,从而进一步降低心血管疾病的残留负担。来源:NEJM-yixueqianyan NEJM医学前沿
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