Nature子刊 | 复旦大学赵世民/赵健元团队揭示细胞周期精确调控的分子机制

来源：iNature

细胞周期是由后期促进复合物或环状体（APC / C）和Skp1 / Cul1 / F-box蛋白（SCF）E3泛素连接酶复合物精确调节，其介导细胞周期调节蛋白质底物的降解。SCF控制G1/S和G2/M期之间的转换，具体取决于70多种接头F-box蛋白的水平和活性。APC/C与底物募集CDC20（APC / CCDC20）复合以协调细胞从有丝分裂中退出并与另一种底物募集蛋白CDH1（APC / APC/CCDH1）系链，以建立稳定的G1期。及时和定量精确合成细胞分子，如DNA，RNA和蛋白质，是精心安排的细胞周期进程的先决条件。然而，这些合成代谢过程的细胞周期依赖性调节的潜在机制仍不清楚。

2019年6月7日，复旦大学赵世民、赵健元团队在Nature Communications上发表题为“APC/CCDH1synchronizes ribose-5-phosphate levels and DNA synthesis to cell cycleprogression”的文章，研究了APC/CCDH1如何通过靶向TKTL1来调节R5P水平和DNA合成，发现TKTL1由APC/CCDH1以细胞周期依赖性方式控制，并且TKTL1表达与R5P调节相关。

研究人员探讨了TKTL1是否调节用于DNA合成的含R5P前体的水平，即PRPP，IMP，AMP和GMP。在HeLa细胞中过表达TKTL1增加了含有R5P的M2分子的总水平和百分比，但没有改变含有M1的R5P分子的百分比，表明M2R5P从非氧化性PPP中增加推动了含R5P分子的合成。值得注意的是，CDH1敲低表明TKTL1过表达在调节含R5P的分子水平中的作用，与CDH1敲低增加TKTL1水平的观察结果一致。

此外，HeLa细胞中的CDH1敲低提高了R5P水平，但降低了G1/S，G2/M和随后的G1期中R5P的变化。由于在S期期间缺乏CDH1表达，S期中的R5P水平不受CDH1敲低的影响。CDH1的强制表达降低了R5P水平，但是在G1/S，S和随后的G1期之间R5P水平变化很大。结合CDH1过表达和敲低均未改变TKTL1ΔD-box-knockin HeLa细胞中的R5P水平的结果，结果表明含有R5P的DNA合成前体受APC /CCDH1的调节。

在S期之前和期间累积核苷酸有利于DNA复制。研究人员发现后期促进复合物/环状体（APC/C）在细胞周期中同步核糖-5-磷酸水平和DNA合成。在G1期和S期晚期，转酮酶样1（TKTL1）过表达并形成稳定的TKTL1-转酮酶异二聚体，其积累核糖-5-磷酸。这种积累通过来自非氧化戊糖磷酸途径的核糖-5-磷酸的不对称产生和通过耗尽转酮酶同源二聚体来防止核糖-5-磷酸去除而发生。

在DNA合成后的G2和M期，APC/C接头CDH1的表达允许APC/ APC/CCDH1降解含有D-box的TKTL1，消除TKTL1对核糖-5-磷酸的积累。过表达TKTL1的癌细胞表现出升高的核糖-5-磷酸水平。低CDH1或高TKTL1诱导的核糖-5-磷酸的积累促进核糖和DNA合成以及核糖-5-磷酸可饱和方式的细胞周期进程。该研究揭示细胞周期控制机制通过调节核糖-5磷酸盐充足性来调节DNA合成。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-10375-x