Nat Comm | 苏大王光辉组揭示poly-PR在小鼠中的致病作用

来源：BioArt

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种极其严重的神经退行性疾病，其代表性病理特征为上行运动神经元和下行运动神经元的大量丢失【1】。额颞叶性痴呆（Frontotemporal dementia, FTD）被认为是第三大痴呆性疾病，根据临床特征可以进一步分为行为和执行能力障碍型痴呆、渐进性失语症【2】。

研究报道C9ORF72（chromosome 9 open reading frame 72）基因第一个内含子中GGGGCC重复扩增的基因突变为ALS和FTD共同的致病因素【3，4】。随后的研究发现这种重复序列产生的非ATG起始翻译的二肽重复蛋白（poly-GA, GP, GR, PA, PR）为神经元损伤的重要因素【5，6】。有大量的研究报道二肽重复蛋白在体外培养的细胞和果蝇模型中有很明显的损伤作用，但是poly-PR蛋白的表达是否会导致小鼠出现运动功能障碍依旧是未知的问题。

2019年7月2日，苏州大学药学院王光辉课题组在Nature Communications在线发表题为Motor dysfunction and neurodegeneration in a C9orf72 mouse line expressing poly-PR的研究论文，该文揭示了poly-PR对小鼠的神经元存活、运动功能、生存时间有重要作用。

作者首先构建了GFP-PR28flox/flox的转基因小鼠，再将其与Thy1-cre工具鼠杂交得到神经元特异性表达GFP-PR28的转基因小鼠。研究发现与对照小鼠相比，纯合子小鼠发育过程中体重明显下降，同时也表现出成熟前死亡的现象。作者进一步的鉴定发现杂合子小鼠有明显的渐进性运动功能障碍，伴随着焦虑样症状。与之相应的是，杂合子小鼠运动相关脑区有着时间依赖性的神经元损伤现象。同时，也有着明显的胶质细胞激活。最后，作者通过转录组测序分析验证了炎症激活的现象，并且初步探讨了可能的发病机制。

总之，poly-PR蛋白的表达会导致小鼠运动功能障碍和神经元损伤，且该效应具有时间和剂量的依赖性。该小鼠还呈现了c9ALS/FTD患者类似的症状上的多样性，即同时带有运动和非运动症状，为后期poly-PR的致病机制研究和药物筛选提供了模型工具。

据悉，苏州大学药学院博士研究生郝宗兵为该研究的第一作者，苏州大学药学院王光辉教授为该研究的通讯作者。该研究得到了中科院上海神经所周嘉伟研究员的大力支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-10956-w

参考文献

1. Bruijn LI, Miller TM, Cleveland DW. Unraveling the mechanisms involved in motor neuron degeneration in ALS. Annu Rev Neurosci 27, 723-749 (2004).

2. Bang J, Spina S, Miller BL. Frontotemporal dementia. Lancet 386, 1672-1682 (2015).

3. DeJesus-Hernandez M, et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron 72, 245-256 (2011).

4. Renton AE, et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron 72, 257-268 (2011).

5. Tao Z, et al. Nucleolar stress and impaired stress granule formation contribute to C9orf72 RAN translation-induced cytotoxicity. Hum Mol Genet 24, 2426-2441 (2015).

6. Tran H, et al. Differential Toxicity of Nuclear RNA Foci versus Dipeptide Repeat Proteins in a Drosophila Model of C9ORF72 FTD/ALS. Neuron 87, 1207-1214 (2015).