“脏”老鼠 人工造 新方法或能建立更好的人类免疫模型

研究人员创造了由野生老鼠代孕生出的实验室老鼠，以便更好地模拟人类的免疫反应。 图片来源：ANDY SANDS

过去几年，美国马里兰州的一些马场采取了一种独特的鼠害控制方法。那里不用灭鼠药，也不设陷阱。取而代之的是，一位当地的科学家会来捕鼠。“我是一只四处奔走的‘大猫’。”马里兰州贝塞斯达市美国国立卫生研究院原免疫学家Stephan Rosshart说。

Rosshart的捕鼠行动是长期以来为解决免疫学研究难题所开展工作的一部分。因为在无菌、非自然的实验室环境中饲养的实验室老鼠不像人一样，有同样的细菌、病毒和病原体生活在它们身上。这使得利用实验室老鼠研究人感染疾病越来越困难。

Rosshart从2014年开始收集野生老鼠。他的目标不是将这些啮齿类动物用于研究模型（尽管一些科学家已经提出了这一观点）。相反，他想让它们成为实验室老鼠的代孕父母，赋予其更自然的微生物特征。

因此，他把目光转向有机马场，寻找没有接触过任何杀虫剂或抗生素的野生老鼠。Rosshart用奶油花生酱做诱饵设置陷阱——“它们不喜欢脆花生。”他每天会检查两次，这样老鼠就不会因为在陷阱里呆得太久而感到压力。“这让我压力很大，因为我需要早上4点起床，有时在午夜查看陷阱，但这都没关系。”他说。

Rosshart从农场捕获了200多只野生老鼠，把它们带回实验室，并植入实验室老鼠的胚胎。他和同事在近日发表于《科学》的报告中说，当实验室胚胎由野生鼠代孕时，后代的皮肤、内脏和生殖器上的微生物种类和数量均与野生鼠相似，而非实验室老鼠。

为了评估这些野生鼠模拟人类免疫反应的能力，研究人员测试了两种疗法，它们在传统的实验室老鼠身上似乎很有希望，但在人类身上却失败了。其中一种抗体疗法对小鼠有消炎作用，但2006年研究人员在尝试时却差点导致健康的志愿者死亡。当Rosshart尝试这种方法时，实验室老鼠如预期那样存活了下来，而野生种则死于败血症。

另一种疗法是一种潜在的脓毒症治疗方法，它提高了脓毒症小鼠的存活率，但对人的效果却相反。当Rosshart用这种疗法治疗类似症状的野生鼠时，它们的死亡率比未经治疗的对照组要高，就像在人体实验中一样。这些实验表明，在临床前实验中，野生小鼠或可作为更准确的人体免疫反应模型。

Rosshart和同事还想知道这些野生鼠在实验室环境中是否会保留野生鼠的微生物。当他们给这些野生种使用抗生素并改变其饮食习惯时，发现其体内和身上的细菌数量和比例的变化没有实验室老鼠那么剧烈，而且很快就恢复了。而且，几代野生种还保留了野生的微生物群落，甚至把它们的微生物传给了在实验室里养大的笼中同伴（通过典型的老鼠行为，如吃彼此的粪便）。

Rosshart说，让野生种融入实验室环境相对容易。他说，想用野生种进行特定实验的研究人员可以建立这样的鼠群，并通过让野生种与野生小鼠共处，偶尔更新其微生物群。每隔几代，科学家就可以通过将实验室老鼠的胚胎植入野生鼠体内来创造更多的野生种。

明尼苏达大学免疫学家David Masopust说，Rosshart的研究设计得很好。但他警告说，仍需要更多的研究确定新方法是否是制造“脏”老鼠的最佳方法。例如，Masopust把实验室老鼠和宠物店的老鼠关在一起，使实验室老鼠具有更类似于人的免疫反应。“我不知道……他们的方法比其他方法好多少。”他说。

相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.aay9708