Nature：跨国研究最新发现5-羟色胺可以指导基因表达！

来源：生物通

组蛋白的功能可以通过添加或去除某些化学基团来改变。5-羟色胺分子是一种新发现的组蛋白修饰剂，可能影响基因表达。

西奈山医学院的神经科学家发现脑化学物5-羟色胺（serotonin），这种以在大脑神经元之间传递信号而闻名的神经递质，居然也可以以意想不到的方式调节神经元内基因表达。这一发现可能有助于科学家更好地了解各种大脑疾病，包括情绪障碍、药物滥用/成瘾和神经退行性疾病。

“我们的研究结果与当前的认识有着显著的不同，这一认识主要是基于这样一个前提：神经递质，如5-羟色胺和多巴胺，只通过激活大脑中的膜受体来调节脑细胞的活动。”西奈山伊坎医学院神经科学和药理学助理教授，论文通讯作者Ian Maze博士说。“我们发现这些脑化学物质的行为独立于神经传递，但对它们的整体信号至关重要，这表明我们目前对这些分子的理解是不完整的，需要进一步研究。”

这项研究围绕着DNA及其如何形成每个人的个体生物学图谱展开。身体中的每一个细胞都含有两米长的DNA，这是身体中所有细胞所有功能的设计图。DNA缠绕在组蛋白（将DNA包裹在细胞核中的蛋白质，并极易发生化学修饰，有助于调控基因表达）上，形成称为核小体的结构。当编码特定基因的DNA紧紧缠绕在组蛋白上时，该基因不太可能被表达。当基因没有那么紧密的缠绕时，它更有可能被表达。这会影响特定细胞的许多功能。

5-羟色胺是一种能在大脑神经元之间传递信号的化学物质，参与情绪的调节。选择性5-羟色胺再吸收抑制剂SSRIs，改变大脑中5-羟色胺的含量，会改变情绪。当神经元释放少量的5-羟色胺时，所产生的信号会在大脑不同部位之间建立起一种连锁反应。

研究小组发现，一种叫做组织转谷氨酰胺酶2的蛋白质可以直接将5-羟色胺分子附着到组蛋白上（叫做组蛋白5-羟色胺化），而这一过程会松开DNA与组蛋白的结合，使基因表达更加强劲。具体来说，他们发现在啮齿动物大脑和人类神经元的发育过程中，5-羟色胺释放的组蛋白附近的基因更有可能被表达。实验还表明，一个特定的结合复合体可以实现这个过程。

“偶然发现5-羟色胺可以通过化学方式与细胞核内的组蛋白结合来调节基因表达，这引发了许多令人兴奋的问题，其中大部分问题尚未得到解答，”Maze博士说。“虽然这一新发现提出了一系列需要通过更多研究来回答的新问题，但很明显，这项工作将从根本上改变该领域解释5-羟色胺生物活性的方式，可能还有其他单胺类，这些现象可能为我们对人类疾病的理解有重大贡献，并为治疗提供新的目标。”

要回答的一些令人兴奋的问题包括：5-羟色胺的基因表达调控，除了5-羟色胺的神经传递，是否也在情绪调节中起到作用？这一新知识是否可以用来开发更好的药物来治疗抑郁症或其他情绪障碍？它的其它方式会如何影响大脑？一种相关的神经递质，如多巴胺，在物质使用障碍（使用精神活性物质导致的任何精神障碍）中有重要作用，是否也能与组蛋白结合来调节大脑中的基因表达？

这些问题以及许多其他与组蛋白和非组蛋白在大脑中5-羟色胺化（更广泛地说，蛋白质单胺化，化学附着的附加单胺类神经递质，如多巴胺、组胺等）后的功能问题，目前正在Maze博士的实验室以及该项目的合作者的实验室中进行研究。这项研究正在逐渐揭示这些新的化学“标记”在大脑正常发育调节中以及与精神疾病相关的病理性沉淀中的多样性和关键性。

来自普林斯顿大学、清华大学、宾夕法尼亚大学、索尔克生物科学研究所、洛克菲勒大学和马克斯·德尔布吕克分子医学中心的研究人员对这项研究做出了贡献。

参考文献：

Modification of histone proteins by serotonin in the nucleus