​Cell Reports：探索 CXCR5+和CXCR5-辅助性T细胞的联系

来源：BioArt

T淋巴细胞的活化（T cell activation）是人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的特点之一 【1】。在携带HIV的人群中，高水平的T淋巴细胞活化标志物CD38和HLA-DR的表达往往意味着更快的艾滋病进程【2】。而且，即使在有效的抗病毒治疗后，HIV携带者的T细胞活化水平仍然会保持在一个较高的水平线上。淋巴组织是人类免疫缺陷病毒的主要寄宿场所【3】。HIV感染也会影响淋巴组织的结构以及其中细胞的分化【4】。一些研究表明，未经治疗的HIV携带者的淋巴结中会含有更高数量的滤泡辅助性T细胞（Follicular helper T cells，TFH）【5】。这些滤泡辅助性T细胞会表达一种能够定位滤泡的趋化因子受体CXCR5【6】。由于滤泡辅助性T细胞能够帮助B淋巴细胞生产出保护性抗体，为了开发出更有效的HIV疫苗，研究者们已经对这种细胞做了大量的探索。但是，研究者们目前对其他存在于被长期感染的淋巴结之中的细胞知之甚少。

2019年9月17日，美国宾夕法尼亚大学的Laura F. Su团队在Cell Reports上发表长文Mapping the lineage relationship between CXCR5+ and CXCR5- CD4+ T cells in HIV infected human lymph nodes（本文的共同第一作者为Daniel Del Alcazar和Yifeng Wang）。这项研究揭示了在被HIV感染的淋巴结中，滤泡辅助性T细胞会失去CXCR5的表达，这些CXCR5- T细胞依然有帮助B细胞的功能和重新表达CXCR5的能力，并且这些细胞还能够转移出淋巴结。

首先，作者们运用质谱流式细胞技术（mass cytometry）分析了HIV携带者的淋巴结细胞后发现，滤泡辅助性T细胞会同时表达CXCR5和PD-1。不过有趣的是，大部分表达了PD-1的辅助性T细胞并不会同时表达CXCR5，但是会同时表达CD38和ICOS。

由于PD-1是一种共抑制受体（co-inhibitory receptor），作者们一开始怀疑这些CXCR5-PD1+细胞有可能已经由于长时间的感染而导致耗竭（exhausted）了。但是通过进一步地分析数据，作者们发现这些CXCR5-PD1+细胞不但有生产包括IFN-γ的细胞因子的能力，而且还有与滤泡辅助性T细胞相似的蛋白质表达和功能。通过B淋巴细胞和CXCR5-PD1+ICOS+辅助性T细胞的共培养研究，作者们发现类似于滤泡辅助性T细胞，这些CXCR5-PD1+ICOS+细胞同样能够促进非HIV蛋白特异性抗体的生产。

为了进一步揭示这两种细胞的关系和区别，作者们通过T细胞受体（T-cell Receptor, TCR），RNA，和ATAC测序的方法分析了初始T细胞（naïve T cell），CXCR5-PD1-ICOS-，CXCR5-PD1+ICOS+细胞，和滤泡辅助性T细胞。测序结果证实了CXCR5-PD1+ICOS+辅助性T细胞和滤泡辅助性T细胞是克隆性相关的。由于CXCR5-PD1+ICOS+细胞的CXCR5启动子的染色质区域仍然开放，这说明这些细胞之前曾经表达过CXCR5并且仍然具有表达CXCR5的可能性。此外，RNA测序也表明相对于滤泡辅助性T细胞而言，淋巴结中的CXCR5-PD1+ICOS+细胞表达了更多的迁移性基因。随后对血液中CXCR5-PD1+ICOS+细胞的TCR测序也证实了这个结论。

总的来说，该项工作通过对细胞蛋白质的表达的分析和共培养研究，详细解析了CXCR5-PD1+辅助性T细胞的功能。随后的测序证明了这种细胞有迁移的能力，并且和滤泡辅助性T细胞共享同一个克隆谱系。这项工作把淋巴结的病理和T细胞在血液中的循环串联了起来。由于各种感染以及自体免疫都能产生炎症的状态，淋巴结中增多的CXCR5-PD1+ICOS+T细胞有可能是一个普遍存在于各种淋巴失调状态的现象，并且有可能推动外周组织的炎症反应。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.08.037

参考文献

1. Hunt, P.W., Lee, S.A., and Siedner, M.J. (2016). Immunologic Biomarkers, Morbidity, and Mortality in Treated HIV Infection. J Infect Dis 214 Suppl 2, S44-50.

2. Balagopal, A., Asmuth, D.M., Yang, W.T., Campbell, T.B., Gupte, N., Smeaton, L., Kanyama, C., Grinsztejn, B., Santos, B., Supparatpinyo, K., et al. (2015). Pre-cART Elevation of CRP and CD4+ T-Cell Immune Activation Associated With HIV Clinical Progression in a Multinational Case-Cohort Study. J Acquir Immune Defic Syndr 70, 163-171.

3. Hufert, F.T., van Lunzen, J., Janossy, G., Bertram, S., Schmitz, J., Haller, O., Racz, P., and von Laer, D. (1997). Germinal centre CD4+ T cells are an important site of HIV replication in vivo. AIDS 11, 849-857.

4. Hong, J.J., Chang, K.T., and Villinger, F. (2016). The Dynamics of T and B Cells in Lymph Node during Chronic HIV Infection: TFH and HIV, Unhappy Dance Partners? Frontiers in immunology 7, 522.

5. Lindqvist, M., van Lunzen, J., Soghoian, D.Z., Kuhl, B.D., Ranasinghe, S., Kranias, G., Flanders, M.D., Cutler, S., Yudanin, N., Muller, M.I., et al. (2012). Expansion of HIV-specific T follicular helper cells in chronic HIV infection. J Clin Invest 122, 3271-3280.

6. Crotty, S. (2014). T follicular helper cell differentiation, function, and roles in disease. Immunity 41, 529-542.