中国医学科学院药物研究所在肺纤维化发病的分子机制研究方面取得突破性进展学术资讯

来源：药学进展

图. GSK-3b与A20相互作用导致A20酶活性的抑制，引起其底物C/EBPb大量堆积和巨噬细胞促纤维化表型转化，促进肺纤维化发病

在国家自然科学基金项目（批准号：81530093，81803604等）资助下，中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室胡卓伟研究员团队在肺纤维化发病的分子机制研究方面取得重要进展。相关成果以“Targeting the Transcriptional Factor C/EBPb Degradation Reduces Lung Fibrosis by Restoring Activity of the Ubiquitin-Editing Enzyme A20 in Macrophages”（恢复泛素编辑酶A20的酶活性通过促进转录因子C/EBPb降解抑制肺纤维化）为题，于2019年8 月27日在国际权威期刊Immunity（《免疫》）上在线发表。

肺纤维化既是独立疾病，也是慢性纤维增生性肺病的基本病理改变。目前没有真正能够逆转肺纤维化的药物。近年来，胡卓伟研究团队致力于从免疫学角度研究肺纤维化发病的分子细胞生物学机制，在此基础上研发能够预防和治疗肺纤维化的药物。本研究中，该团队发现肺纤维化发病中，A20活性的抑制介导了肺泡巨噬细胞向促纤维化表型的转化。进一步研究发现，巨噬细胞中转录因子C/EBPb是A20的泛素化修饰底物，A20通过去掉K63泛素化修饰链，增加K48泛素化修饰链，促进C/EB Pb的降解，而肺纤维化时A20活性的抑制导致肺泡巨噬细胞中C/EBPb大量堆积，促进肺泡巨噬细胞向促纤维化表型的转化。该团队还发现在肺纤维化组织中高表达的GSK3β导致A20的磷酸化，抑制A20的酶活性，促进巨噬细胞的活化。这些结果提示GSK3b-A20-C/EBPb轴是导致肺纤维化组织中肺泡巨噬细胞活化的重要原因，而GSK3b /A20相互作用是治疗肺纤维化的重要靶点。在此基础上，该团队研究人员通过分析GSK3b与A20相互作用结构域氨基酸序列，筛选到可以抑制GSK3b和A20结合的小分子多肽探针。随后该研究团队证实该干扰肽在不同肺纤维化模型中均产生很好的治疗效果。

这项研究从全新角度阐释了肺纤维化发病的分子机制，不但鉴定和发现了GSK3b /A20相互作用这一纤维化治疗的潜在新靶点，更发现了靶向该相互作用的治疗性多肽，展现了分子机制研究向临床应用转化的潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.06.014。

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