Nature：不是贺建奎编辑的CCR5，鼠疫的宿主受体被发现，原来是FPR1

来源：iNature

鼠疫病已经有5000多年，至今记录了三次大流行，包括查士丁尼（第六世纪），黑死病（十四至十八世纪）和亚洲流行病（十九至二十世纪）的瘟疫。黑死病杀死了超过一半的欧洲人口，这表明瘟疫必须通过选择赋予抵抗力的突变来塑造人类免疫系统。鼠疫耶尔森氏菌的致病因子使用III型分泌系统选择性地破坏人体内的免疫细胞，从而使鼠疫菌在血液中繁殖并通过蚤类传播给新宿主。导致鼠疫细菌选择性破坏免疫细胞的宿主因素尚不清楚。

2019年9月18日，美国芝加哥大学Dominique Missiakas团队在Nature在线发表题为"FPR1 is the plague receptor on host immune cells"的研究论文，该研究发现FPR1（人免疫细胞上的N-甲酰基肽受体）是宿主免疫细胞上的鼠疫受体。

小鼠瘟疫感染的特点是死亡率高;然而，Fpr1缺陷型小鼠的存活率和抗体反应增加，可以预防鼠疫。研究人员将FPR1R190W鉴定为人类中的候选抗性等位基因，其保护中性粒细胞免受鼠疫杆菌III型分泌系统的破坏。因此，FPR1是人和小鼠中免疫细胞的鼠疫受体，其缺失或突变提供针对鼠疫杆菌的保护。总而言之，该研究发现FPR1是宿主免疫细胞上的鼠疫受体，这对于进一步预防及控制鼠疫有重要的意义。

鼠疫病已经有5000多年，至今记录了三次大流行，包括查士丁尼（第六世纪），黑死病（十四至十八世纪）和亚洲流行病（十九至二十世纪）的瘟疫。黑死病杀死了超过一半的欧洲人口，这表明瘟疫必须通过选择赋予抵抗力的突变来塑造人类免疫系统。 CCR5Δ32（CC型趋化因子受体5（CCR5）的遗传变异体）的携带者对人免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的感染具有抗性。 CCR5是在跨膜免疫细胞上表达的七跨膜G蛋白偶联受体（GPCR）家族的成员，而CCR5Δ32不在细胞表面上呈现。 CCR5Δ32的等位基因频率在北欧较高，起源于800年前，这表明其选择可能与黑死病有关。然而，小鼠研究未发现Ccr5对鼠疫存活的影响。

鼠疫耶尔森氏菌以及相关菌株小肠结肠炎耶尔森氏菌和假结核耶尔森氏菌的发病机理依赖于保守的III型分泌系统（T3SS），该系统可将效应子蛋白传递至宿主细胞。鼠疫耶尔森氏菌T3SS靶向免疫细胞进行破坏，偏爱嗜中性粒细胞，巨噬细胞和树突状细胞。免疫细胞不断减少使细菌能够复制到高密度，从而导致很高的死亡率。如果不进行治疗，感染鼠疫的所有个体中约有一半会存活并产生病原体特异性抗体反应，从而阻止鼠疫耶尔森氏菌在血液中复制。研究人员假设人类可能在鼠疫耶尔森氏菌T3SS的免疫细胞受体中获得了突变，从而减少了免疫细胞的破坏并提高了存活率。

该研究显示鼠疫杆菌III型分泌系统的针帽蛋白LcrV与人免疫细胞上的N-甲酰基肽受体（FPR1）结合，以促进细菌效应子的易位。小鼠瘟疫感染的特点是死亡率高;然而，Fpr1缺陷型小鼠的存活率和抗体反应增加，可以预防鼠疫。研究人员将FPR1R190W鉴定为人类中的候选抗性等位基因，其保护中性粒细胞免受鼠疫杆菌III型分泌系统的破坏。因此，FPR1是人和小鼠中免疫细胞的鼠疫受体，其缺失或突变提供针对鼠疫杆菌的保护。此外，FPR1等位基因的瘟疫选择似乎已经塑造了人类对其他传染病和恶性肿瘤的免疫反应。

系统发育分析表明，FPR1的早期复制在哺乳动物的趋化性基因座中产生了FPR2。随后是FPR2的后期扩增，以在灵长类动物的进化产生FPR3。 FPR1是N-甲酰基肽的高亲和力受体，而FPR2不仅作为这些化合物的低亲和力受体起作用，而且还识别其他类型的化学引诱物。啮齿动物通常具有Fpr1和扩增的Fpr2衍生受体家族，其在犁鼻神经元中表达并响应嗅觉刺激。相比之下，犬科动物（如狼，狗和狐狸）已失去Fpr1和对N-甲酰基肽的反应能力，而在其趋化性基因座中含有重复的Fpr2 。鼠疫病在兔子和各种啮齿动物物种（大鼠，老鼠，草原土拨鼠，豚鼠和沙鼠）中引起瘟疫，而犬科动物对瘟疫病有抗性。因此，犬科动物的鼠疫抗性可能与这些物种中FPR1的丧失有关。

已经针对FPR1描述了超过200个SNP，其中许多导致氨基酸取代。 FPR1 SNPs与黄斑变性，胃癌和接受化疗的癌症患者的存活率降低相关。值得注意的是，癌症的发病主要发生在生命的晚期，因此可能不会对FPR1产生积极的选择。

总而言之，该研究发现FPR1是宿主免疫细胞上的鼠疫受体，这对于进一步预防及控制鼠疫有重要的意义。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1570-z