全面综述Aβ与tau在阿尔茨海默病中的协同作用

来源：brainnews

阿尔茨海默病（AD）患者的脑内的重要病理指征是同时存在胞外β淀粉样（Aβ）斑块和细胞内tau蛋白积累导致的神经纤维缠结。主流观点认为，AD发病机制是Aβ的增多加速了疾病的进程，并“触发”了包括tau病理学和神经退行性变的有害级联反应；并基于假定“Aβ和tau在非特定条件下是相互独立的”。然而，现在越来越多的证据表明，Aβ和tau存在协同作用。这不仅解释了针对Aβ临床试验的阴性结果，同时也提示，仅针对tau的临床试验可能需要重新考虑。

因此，伦敦大学痴呆症研究所的Marc Aurel Busche和麻省总医院神经退行性疾病研究所的 Bradley T. Hyman联手在近期Nature Neuroscience上发表综述Synergy between amyloid-β and tau in Alzheimer’sdisease，这篇综述从大量的人类和疾病模型数据中，找到了与复杂的Aβ–tau相互作用有关的最新证据基础，并强调了其对于阐明AD发病机制和设计下一代AD临床治疗试验的重要意义。

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Aβ和tau：是因果关系，还是致病相互作用？

目前的疾病模型表明，无论是哪种形式的Aβ（斑块、非纤维、可溶性、寡聚体），都会引发病理生理级联反应，导致tau蛋白错误折叠和组装，扩散到整个皮层，最终导致神经系统衰竭、神经退化和认知能力下降，这看起来似乎一种“线性”过程。然而，AD显然存在一种“非线性”的发展，有“Aβ依赖”（影响发病年龄）和“Aβ非依赖”（影响进展率）阶段。所以，临床上一旦出现症状，抗Aβ治疗对改变进展率的益处微乎其微。

动物实验的结果往往看起来好像tau的过度磷酸化是Aβ诱导的下游变化，但临床上并非如此，提示Aβ和tau之间存在有复杂的相互关系，整个疾病过程并没有前后因果，或许对AD最有效的治疗方法是联合抗Aβ沉积和抗tau导致的神经纤维缠结。

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临床为我们带来的提示

PET结果显示，Aβ斑块出现在临床症状前10-20年，tau聚集通常出现在60岁后，当然还有在孩童时期就出现tau病理的案例，所以Aβ和tau说不清先后关系，或许是一种协同的存在。脑脊液生物标志物的研究也证明了Aβ和tau在预测记忆衰退方面的协同关系，只有脑脊液中发现Aβ沉积时，tau的磷酸化水平才和认知能力相关。还有研究发现，AD大脑中的糖代谢变化和脑萎缩是由Aβ和tau结合后导致的。最近一项将tau–Aβ-PET与人类基因表达数据相结合的研究揭示了tau和Aβ进程与脂质代谢基因相关，从而为Aβ和tau之间的协同关系提供了进一步证据。

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AD模型的机制研究

细胞实验证实了Aβ和tau之间的相互作用，比如在表达tau的细胞中添加Aβ后，tau就逐渐开始聚集。这种现象在多种转基因AD小鼠模型中也得到了验证。反之，诱导tau的聚集会导致Aβ斑块的增加。目前还不清楚这种现象的潜在机制是什么，只是猜测可能影响了小胶质细胞，从而产生了细胞的神经退行性病变。现有的动物模型过表达的突变体产生的效应和人体内的不同，同时，不同的转基因鼠的启动子也不同，所以可能存在基因时空表达差异的影响。

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Aβ–tau协同作用对神经系统功能的影响

突触的兴奋性受到Aβ和内源性tau的影响，甚至tau对神经元活动的影响是独立于其缠结状态的。作者实验室最近的两项研究（图1）通过钙离子成像技术发现Aβ依赖的神经元过度兴奋性能够被tau阻断，这可以说是在神经回路角度的拮抗作用，然而进一步的实验解释了在低兴奋性水平上的协同作用，过表达APP的小鼠中，tau以来的低兴奋性显著加快，此外，在Aβ存在的情况下，tau抑制在减轻神经元低兴奋性表型方面效果较差。

图1：Aβ与tau的相互作用影响神经回路

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Aβ-tau协同作用的预测机制

我们都知道了Aβ与tau的直接相互作用，作者把新意和关注点放到了小胶质细胞，小胶质细胞表达的基因TREM2已成为AD的明星风险因素。小胶质细胞活化是AD的一个重要精神病理特征，早期可溶性Aβ触发了小胶质细胞的活化，使其释放炎性因子，同样，tau的过表达也驱动了小胶质细胞的激活，这些激活甚至出现在神经纤维缠结之前。这种现象在多种转基因模型和细胞模型中都得到了验证，可以说，小胶质细胞是Aβ与tau协同作用的关键中介（图2）。

小胶质细胞在Aβ存在下促进tau活性和扩散的机制简言之，就是活化的小胶质细胞可以吸收tau，处理后以更具生物活性的形式释放它。神经元吸收释放的tau，并反过来将tau释放到神经鞘膜中。神经元活动可通过多种机制增强，包括Aβ-介导的谷氨酸再摄取阻滞、突触功能受损或血脑屏障（BBB）破裂，导致神经毒性产物，例如白蛋白的外渗和星形胶质细胞TGF-β信号的激活。

图2：小胶质细胞可能是Aβ-tau协同作用的关键中介

另外，神经元活动在AD中还构成了恶性循环，即Aβ提高了神经元兴奋性，过度活跃的神经元增加了Aβ的沉积和tau的分泌。来自小鼠的数据表明Aβ协同增强了神经元和突触的tau依赖性下调（图3a）。有趣的是，尽管抑制tau能阻止这些基因的进一步下调，但它并未恢复小鼠的正常基因表达水平（图3b）。

Aβ介导的谷氨酸再摄取阻断导致动作电位升高与通过L型电压门控Ca2+通道（L-VGCC）的Ca2+内流有关。Ca2+升高刺激信号级联，包括Ras丝裂原相关蛋白激酶（MAPK）、钙调素依赖性蛋白激酶（CaMK）和钙调神经磷酸酶介导的信号通路的激活，这些信号通路具有多种效应，包括蛋白质的翻译后修饰等（图3c）。

图3: Aβ和tau通路可能在基因表达水平上会聚

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总结与展望

总结这篇文章，Marc和Bradley用确凿的实验和临床数据表明，在AD中Aβ和tau之间存在协同作用，这种协同作用不仅表现在整个疾病过程中，而且从根本上推动了疾病的发展。因此，读者们也很容易想到，从Aβ-tau协同作用的角度重新认识AD可能会为未来提供一个重要的且合理的，甚至是成功的治疗方案。

然而，现阶段我们对Aβ-tau协同作用的认识仍处于初级阶段，尚有未解之题，包括不一致的病因或其他关键过程，比如胶质细胞活化如何发挥作用；此外，还需要进一步深入了解包括血管变化和衰老等问题的影响，找到Aβ-tau协同作用的关键机制；需要进行组学分析将模型动物的数据与人的数据联系起来，不断调整和推动临床发展。另外，其他病理因素是否也存在协同作用？这些协同作用又如何影响Aβ和tau之间的协同作用？这些都是对理解像AD这样的复杂且无序的疾病的挑战。

参考文献：

Busche MA, Hyman BT.Synergy between amyloid-β and tau in Alzheimer's disease. Nat Neurosci.2020 Aug 10. doi: 10.1038/s41593-020-0687-6. Epub ahead of print. PMID:32778792.