基因组测序，作为一种独立的新生儿筛查工具是不准确的

来源：生物通

单独使用测序法时，测序结果很短，遗漏了一些患病的婴儿，同时也给许多健康的婴儿打上了不必要的后续测试的标签。但是测序在那些看起来可疑但没有被MS/MS明确识别的病例中仍然是有用的。

随着基因组测序技术的兴起，健康技术公司向父母承诺，他们可以检测出新生儿中罕见的代谢紊乱，尽管婴儿外表健康，但也可能需要立即治疗。

现在，来自加州大学旧金山分校、加州大学伯克利分校和塔塔咨询服务公司的科学家们首次对测序技术与较老的筛查技术串联质谱（MS/MS）进行综合评估，这些技术被用于分析出生时采集的血样，以发现罕见疾病（先天代谢错误）。他们发现，单独使用测序法时，测序结果很短，遗漏了一些患病的婴儿，同时也给许多健康的婴儿打上了不必要的后续测试的标签。但是测序在那些看起来可疑但没有被MS/MS明确识别的病例中仍然是有用的。

“已经有很多关于新生儿通用测序的宣传，”加州大学旧金山分校儿科教授、该研究的共同高级作者Jennifer Puck博士说，该研究发表于2020年8月10日的《Nature Medicine》，“但有关测序是健康关键的说法，却没有得到严谨研究的支持。”

对新生儿筛查来说，准确性至关重要。如果漏诊，重病的婴儿将得不到及时的治疗，如苯丙酮尿症（PKU），不治疗就会导致认知障碍。但是将健康的婴儿交给专家护理也是一种浪费，而且会给家庭带来不必要的压力。

这项研究使用了一种名为全外显子组测序的技术来寻找78个基因的突变，这些基因与加州每个新生儿筛查的48种代谢紊乱有关。这些疾病是罕见的，在加州，每年大约有50万婴儿出生，其中约有150人受到影响，而且婴儿出生时没有迹象表明他们会生病。

由于筛查是针对无症状的新生儿，这与将测序作为诊断已被发现的医学问题的辅助手段有很大不同。

“以前所有关于外显子组测序实用性的研究都是从一个已经开始求医的病人开始的，换句话说，样本本身可能就是一个有问题的病人，”Puck说。“你手握线索，然后试着看是否有潜在的遗传原因。当你切换到筛选模式时，你没有任何线索。大多数新生儿看起来非常健康。”

先天性代谢紊乱为衡量整个外显子组测序的性能提供了一个独特的机会，因为它可以与加利福尼亚州完善的新生儿筛查计划相比较，后者自2005年以来一直使用MS/MS。这些疾病已经得到了很好的研究，并且已知它们是由有限的一组基因的变化引起的，其中大多数已经被确认。因此，当他们开始这项研究时，研究小组曾预计测序技术可能比该州的MS/MS筛查方法做得更好。

婴儿在出生时采集并干燥的血迹，可以在数年后用来分析DNA。有了这些样本，研究人员得以分析加州所有在2005年7月至2013年12月的婴儿是否存在先天代谢错误（在450万新生儿中约有1334名患儿）

研究小组发现，标准的MS/MS筛查发现99%的婴儿患有代谢紊乱，假阳性率仅为0.2%。但是，整个外显子组测序只发现了88%，在1334名最终被诊断为代谢紊乱的加州婴儿中，大约有160人漏诊了，反而每年错误地确定约8000名健康婴儿需要代谢疾病专家的紧急评估。

科学家们说，测序方法的缺点可能有几个原因。“这些都是经过充分研究的单基因条件，但这并不意味着我们已经找到了与之相关的所有基因。可能涉及到更多的基因，以及其他生物和环境因素，这些因素可能会限制我们仅凭DNA序列预测疾病的能力，”加州大学旧金山分校人类遗传学研究所的Aashish Adhikari博士说。

另一个问题是，这些疾病非常罕见，科学家们没有太多的序列来检测。此外，加州的新生儿有着高度多样的基因背景，有许多以前从未被分析过的变异，之前的研究都强调北欧血统的人。为了分析这些新变种并预测它们的影响，该团队不得不开发一种特殊的计算方法。

尽管整个外显子组测序作为一个独立的主要筛查手段的使用存在局限性，但研究表明，在MS/MS显示可能有问题的情况下，基因测序对医生们来可以作为一个参考。而且测序还可能提示其他筛查方法无法找到的治疗条件。

加州大学伯克利分校教授、加州大学旧金山分校人类遗传学研究所成员、该项研究的共同通讯作者Steven Brenner博士说：“如果目前的质谱测试结果不清楚，测序可能会揭示一种能解决谜团的基因突变。通过测序来筛选其他经过仔细检查的疾病，可以及时治疗一些目前尚未被发现的疾病。”

参考文献

The role of exome sequencing in newborn screening for inborn errors of metabolism