周荣斌/江维/朱书合作揭示肠道共生病毒维持肠道粘膜免疫稳态的作用和机制

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原标题：Nat Immuno：周荣斌/江维/朱书合作揭示肠道共生病毒维持肠道粘膜免疫稳态的作用和机制

人体肠道、肺部、皮肤等组织存在大量的共生微生物，包括细菌、病毒和真菌等。近年来研究表明肠道共生菌不仅参与调控肠道免疫系统发育分化及功能，并且在多种疾病的发生过程中发挥重要作用【1】。尽管宏基因组测序分析显示在健康人体和动物的肠道均定植着大量DNA和RNA病毒【2-5】，且肠道病毒组紊乱也被报道与肠道炎性疾病密切相关【6,7】。但对于共生病毒的病理、生理功能研究还非常缺乏。

2019年10月21日，中国科学技术大学周荣斌/江维/朱书教授课题组合作在Nature Immunology发表题为“Commensal viruses maintain intestinalintraepithelial lymphocytes via noncanonical RIG-I signaling” 的研究论文。该研究率先发现在生理情况下，肠道共生病毒对维持肠道上皮内淋巴细胞(IELs)的稳态发挥重要作用，并揭示了其发挥作用的细胞和分子机制。

肠道上皮内淋巴细胞(IELs)作为肠道粘膜免疫的第一道防线，对维持肠道粘膜平衡有着重要作用。该团队成员首先运用宏基因组测序证实无特定病原体（SPF）小鼠肠道中存在大量的共生噬菌体和真核病毒。进一步利用多种抗病毒药物组合（antiviral cocktail, AVC）清除肠道共生病毒，发现AVC处理组小鼠的肠上皮内淋细胞数量显著减少，且主要伴随CD8αβ+TCRβ+和CD8αα+TCRβ+细胞亚群减少。与此同时，抗病毒清除小鼠脾脏、肝脏等多脏器内免疫细胞数量和比例均无显著变化。上述结果表明，肠道共生病毒对于维持IELs稳态非常重要。

随后，为了探究肠道共生病毒是如何被机体感知并调控IELs稳态，研究人员利用多种天然免疫识别受体及其下游信号蛋白缺陷小鼠对其肠道IELs细胞亚群比例和数量进行分析。研究发现胞内RNA感受器RIG-I缺陷（Ddx58-/-）及其下游街头蛋白MAVS缺陷（Mavs-/-）小鼠肠道IELs明显减少，其结果与抗病毒清除小鼠一致，提示肠道共生病毒可通过活化RIG-I信号，维持IELs稳态。随后，研究人员利用骨髓嵌合实验和条件缺陷鼠验证，肠道固有层内抗原呈递细胞上的RIG-I信号参与并维持IELs稳态。进一步研究发现，肠道共生病毒清除以及RIG-I缺失引起的肠道菌群紊乱，对肠道IELs并无影响。并且RIG-I-MAVS通过下游一型干扰素非依赖的IRF1信号，诱导IL-15的表达，从而维持肠道上皮内淋巴细胞存活和增殖。最后，该项工作还发现肠道共生病毒对上皮内淋巴细胞稳态的维持有助于抑制肠道组织损伤和炎症发生。 

综上所述，该研究率先揭示了肠道共生病毒在肠道免疫稳态维持中的作用，并阐明了机制。该研究提示肠道共生病毒失衡可能在肠炎、肠癌等疾病中发挥重要作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-019-0513-z 

参考文献

1. Honda, K.& Littman, D. R. Te microbiome in infectious disease and inflammation.Annu. Rev. Immunol. 30, 759–795 (2012).
2. Reyes, A. et al. Viruses in the faecal microbiota of monozygotic twins andtheir mothers. Nature 466, 334–338 (2010).
3. Virgin, H. W. Te virome in mammalian physiology and disease. Cell157,142–150 (2014).
4. Zhang, T. et al. RNA viral community in human feces: prevalence of plantpathogenic viruses. PLoS Biol. 4, e3 (2006).
5. Kim, M.S., et al., Diversity andabundance of single-stranded DNA viruses in human feces. Appl EnvironMicrobiol, 2011. 77(22): p. 8062-70.

6. Lepage, P., et al., Dysbiosis ininflammatory bowel disease: a role for bacteriophages? Gut, 2008. 57(3): p.424-5.

7. Lopetuso, L.R., et al., Gut Virome andInflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis, 2016. 22(7): p. 1708-12.