新研究：揭示增强子调控细胞衰老相关分泌表型SASP的新机制

来源：药学进展

2020年10月12日，北京大学生命科学学院陶伟研究组和李程研究组及合作者在Nucleic Acids Research杂志在线发表了题为“Senescence-activated enhancer landscape orchestrates the senescence-associated secretory phenotype in murine fibroblasts”的研究论文。该研究探讨了染色质在细胞衰老过程中的空间变化规律，并阐释了拓扑结构域(TAD)结构内部由衰老活跃增强子介导的、通过招募转录因子 C/EBPα 促进下游SASP基因表达的新型作用机制。­

分泌蛋白质组是细胞衰老的标志之一，它是不同种类细胞因子的表达和分泌明显增加的表型，也是衰老细胞产生的最重要的环境效应，被称为衰老相关的分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)。SASP通常包括细胞因子，趋化因子，生长因子和基质基础蛋白酶等。这些因子通过与免疫系统协作，改善细胞微环境的同时，影响邻近细胞的增殖与分化，对器官衰老和肿瘤的发生发展产生双向性的调控，因此，有必要对衰老过程中SASP的调控机制等问题进行深入的探究。

该项工作利用Hi-C技术探究了细胞衰老的早、中和晚期三个时期的DNA相互作用图谱。发现细胞衰老中三维染色质的TADs区域和TADs边界是倾向于保守的，但染色体内部和染色体之间DNA互作距离的调控发生了明显的变化，即衰老后期的细胞存在更多的远端距离调控与更少的近端距离的调控方式。且A/B隔间在衰老发生时存在着频繁的相互转换，在此隔间转换过程中显著影响了增强子的活性。

细胞衰老过程中活跃增强子调控SASP表达的机制模式图

接下来，研究人员利用H3K4me1和H3K27ac这两种特异性标识增强子的组蛋白修饰，描绘了衰老三个不同时期的增强子分布动态图，并重点对H3K27ac标识的活跃增强子进行了分类，发现了2154个随着衰老进程推进、H3K27ac信号强度逐渐激活的一类增强子——衰老激活相关增强子（Senescence-activated enhancers，SAEs）。在对这类SAE进行分析时，研究人员发现SAEs总是倾向于分布在不活跃染色质隔间B向活跃染色质隔间A的转换过程中，且SAEs附近的基因主要与细胞黏着，胞外信号响应，调控白介素生成，细胞衰老等SASP的形成信号密不可分。模体（motif）分析显示，C/EBP家族特异性富集在SAEs上， 随着衰老进程的加快，C/EBPα的结合SAEs区域的强度会明显升高。而通过遗传学手段对C/EBPα的表达进行干预时，发现C/EBPα会显著影响SAEs的丰度及其附近SASP基因的表达与下游因子的分泌。此外，SAEs倾向于成簇狙击在TAD内部，TAD空间上限制了SAEs调控内部的基因。该研究拓展了染色质空间结构中SASP基因表达调控的新规律，也将有助于阐明SASP发挥清除衰老细胞功能干预衰老进程的问题，为下一步以药物手段干预SASP信号途径，治疗肿瘤和衰老相关疾病提供了新的研究方向。

北京大学生命科学学院博士生管仪婷和北京大学生命科学学院2016级PTN项目博士生张超为文章的并列第一作者。北京大学生命科学学院陶伟教授、李程研究员和首都医科大学基础医学院张晨教授为文章的共同通讯作者。北京大学博士生吕国良、黄晓科、张学斌、庄腾寒、博士后贾璐萌以及生科院副教授张丽君参与了研究工作。该研究得到了国家自然科学基金和科技部重点研发计划的资助。