Green Chem.：在水相中非对映选择性地合成三氟甲基恶嗪喹啉

来源：CBG资讯

含氟分子具有独特的理化和生物学特性，这使得有机氟化合物已广泛用作建筑材料、液晶成分、农药和药物。据不完全估计，目前使用的约20-25%的药物和农用化学品中至少含有一个氟原子。另一方面，具有1,3-恶嗪骨架的分子表现出多种活性，可用作抗凝剂、止痛剂、解痉剂、抗抑郁剂、抑结核剂、抗菌剂和杀真菌剂。近年来，FDA批准了许多含有1,3-恶嗪骨架的药物，并且已经在市场上销售，如Efavirenz、Dolutegravir和Bictegravir可用于治疗HIV患者。Etifoxine是抗焦虑药和抗惊厥药，可增强GABAA（γ-氨基丁酸）受体的功能。Dirithromycin是一种大环内酯类糖肽抗生素，用于治疗许多不同类型的细菌感染，例如支气管炎、肺炎、扁桃体炎，甚至皮肤感染。近日，莫斯科国立大学Valentine G.Nenajdenko教授课题组报道了三氟甲基炔酮与喹啉在水相中反应以合成三氟甲基恶嗪喹啉的绿色方法。该反应迅速高效，且对环境友好。相关研究成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/C9GC03044A）。

（来源：Green Chem.）

最近，作者报道了嗪、三氟甲基炔酮和水分子之间的三组分反应（Chem. Commun., 2018, 54, 2268），其在室温下在MeCN中进行，非对映选择性地得到相应的三氟甲基恶嗪喹啉。然而，当利用柱色谱或酸性溶剂分离产物时，就会导致其快速发生差向异构化，进而得到非对映异构体的混合物。因此，作者希望从可持续化学的角度对上述方法进行改进。作者对一系列溶剂（如DMF、Et2O、PhMe、DCM、EtOAc、H2O等）进行筛选，发现尽管原料难溶于水，酮2a（1当量）和喹啉（0.95当量）在水相中搅拌1 h即反应完全形成固体（Scheme 1）。相比于MeCN溶剂，底物在水相中的反应速度快了20倍，并且反应仅形成单一的(3R*,4aR*)-非对映异构体三氟甲基恶嗪喹啉，其经简单的重结晶即可以93%的收率得到目标产物3a。

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作者推测反应的机理为喹啉与三氟乙酰基乙炔加成，形成关键的中间体两性离子A。显然，极性介质可以促进此类高极性中间体的形成，因此，水可能是最佳选择。随后，中间体A与H2O加成，非对映选择地形成目标产物3a。

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在最佳反应条件下，作者考察了该反应的普适性（Scheme 3）。多种酮以及喹啉都能顺利反应，以高达99%的收率得到相应的三氟甲基恶嗪喹啉3。苯环上含有多种给电子或卤素取代基的酮能以优异的收率得到相应的产物3b-3j。此外，连有卤素或氰基的喹啉也能与反应兼容，以92%-99%的收率得到三氟甲基恶嗪喹啉3k-3p。另外，1,8-萘并吡啶与酮2a反应生成衍生物3q，收率为94%。为证明该方法的合成实用性，作者以克级规模合成化合物3a，且收率没有明显降低。

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总结：作者基于三氟甲基酮与喹啉在水相中的反应，发展了一种绿色、非对映选择性地制备三氟甲基恶嗪喹啉的方法。该方法反应迅速，且杂环产物收率高达99%。此外，该反应可以克级规模制备，这进一步证明了该反应的实用性。