解析c-Myc通过长非编码RNA MILIP促进p53蛋白降解的促癌作用机制学术资讯

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原癌基因MYC和抑癌基因TP53在维持正常细胞内环境稳态中起到不和或缺的作用。一方面, c-Myc通过诱导抑癌蛋白ARF的表达进而促进p53蛋白的稳定；另一方面，p53 通过转录抑制和miRNA介导等方式来反向调控c-Myc表达，形成了一个负反馈的调节机制。然而，肿瘤细胞中c-Myc的广泛性高表达和野生型p53的低表达提示这种负反馈的调控机制并不适用于肿瘤细胞，可能存在全新的调控机制。

近日，澳大利亚纽卡斯尔大学金雷研究员和张旭东教授合作在Nature Communications上发表了题为c-Myc inactivation of p53 through the pan-cancer lncRNA MILIP drives cancer pathogenesis的研究论文，通过分析TCGA数据库和ENCODE ChIP-seq数据，筛选出受c-Myc转录调控的泛癌高表达的长非编码RNA MILIP (c-Myc-Inducible Long noncoding RNA Inactivating P53)。在肿瘤细胞中MILIP破坏了SUMO E3连接酶TRIML2对抑癌蛋白p53的修饰和稳定作用，进而促进肿瘤的发生和发展。TCGA数据显示MILIP在肺癌、乳腺癌、结肠癌等18种癌症组织中高表达，可作为潜在的多种癌症诊断和治疗靶点。

研究人员发现：(1) 分析TCGA大数据筛选出包含MILIP在内的泛癌高表达的lncRNA；(2) MILIP高表达预示患者预后差，生存期较短；(3) MILIP的表达受到癌基因c-Myc的转录调控；(4) 敲低MILIP表达抑制了肺癌等多种癌细胞的生长和克隆形成能力，以及荷瘤小鼠的肿瘤生长；(5) MILIP 与SUMO E3连接酶TRIML2竞争结合p53蛋白，抑制了TRIML2介导的p53蛋白SUMO化，进而促进p53蛋白的泛素化降解。

该研究证明受c-Myc调控的泛癌高表达lncRNA MILIP结合并促进p53蛋白降解，进而诱导多种癌细胞的增殖以及肿瘤形成。由于肿瘤组织中MILIP的高水平表达与肺癌、乳腺癌及肝癌等肿瘤患者的预后不良和生存期短相关，因此MILIP的高表达是多种癌症发生的重要因素，并提供了潜在的治疗靶点。

近年来，随着靶向RNA的小核酸药物接连获得FDA的批准(Onpattro, 2018; Givlaari, 2019)，具有靶向精准、开发周期短、药物成本相对较低等优势的“RNA疗法”迎来了技术成熟和产业蓬勃发展的春天。据悉，目前基于脂质纳米颗粒的靶向MILIP的RNAi药物正处于设计和初期筛选过程中。

图1. c-Myc在肿瘤细胞中转录激活lncRNA MILIP表达，从而促进p53蛋白的降解

本文第一作者为澳大利亚纽卡斯尔大学的博士研究生冯羽晨。共同通讯作者为澳大利亚纽卡斯尔大学的金雷研究员和张旭东教授。

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