NEJM：随机双盲对照研究，发现托珠单抗不能治疗新冠肺炎

来源：iNature

由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注，病原体被鉴定为SARS-CoV-2。截至目前（10月24日），据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据，全球累计新冠肺炎确诊病例超过4196万例，死亡人数达114万。这些数字每天都会更新，而且预计还会进一步增加。 当前，尚无可用于预防或治疗COVID-19感染的疫苗或药物，并且大多数感染患者都接受了支持治疗。

2020年10月21日，John H. Stone等人在国际顶级医学期刊NEJM 在线发表题为“Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19”的研究论文，该研究该研究进行了一项随机，双盲，安慰剂对照试验，涉及已确诊为SARS-CoV-2感染，发炎性状态和至少以下两种体征的患者：发烧（体温> 38 °C），肺部浸润或需要补充氧气以维持氧饱和度大于92％。患者按2：1的比例随机分配以接受标准护理，再加单剂量的托珠单抗（每公斤体重8 mg）或安慰剂。根据事件发生时间分析评估，主要结局是插管或死亡。

该研究招募了243名患者；男性为141（58％），女性为102（42％）。中位年龄为59.8岁（范围为21.7至85.4），其中45％的患者为西班牙裔或拉丁裔。与安慰剂组相比，托珠单抗组的插管或死亡风险比为0.83（95％置信区间[CI]，0.38至1.81；P = 0.64），疾病恶化的风险比为1.11（95％CI，0.59至2.10；P = 0.73）。总之，在住院的Covid-19患者中，Tocilizumab不能有效预防插管或死亡。

另外，2020年4月30日，中国科大附一院（安徽省立医院）呼吸与危重症医学专家徐晓玲教授与中国科大生命科学与医学部魏海明教授团队合作在PNAS在线发表题为“Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab”的研究论文，该研究发现，托珠单抗能改善重症COVID-19患者的临床症状，是救治新冠肺炎重症患者的有效方法。总而言之，该研究回顾性分析了托珠单抗在治疗重症或危重症COVID-19患者的作用，观察IL-6是否在发病机制中起关键作用以及托珠单抗干预IL-6的疗效，为新冠肺炎重症患者提供新的治疗策略。不过，由于该研究不是随机双盲试验，故有必要进行更多的临床试验，验证托珠单抗的临床作用。

总而言之，当初进行的少量临床试验，表明康复期血浆疗法，托珠单抗，瑞德昔韦，羟氯喹等药物是潜在的可治疗新冠肺炎药物/方法，但是当发展到随机，多中心，双盲临床试验时，并没有发现这些药物优于安慰剂/标准护理。

由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的，病原体被鉴定为SARS-CoV-2。到2020年1月，怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。自2020年1月以来，该病毒已迅速传播到中国大部分地区和其他国家。截至目前（10月24日），据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据，全球累计新冠肺炎确诊病例超过4196万例，死亡人数达114万。这些数字每天都会更新，而且预计还会进一步增加。 

流行病学数据已基本确定了COVID-19中人对人传播的途径，该途径迅速传播并已成为全球范围内的公共卫生挑战。大多数患者发展为肺炎，可迅速恶化为呼吸衰竭。老年人和免疫功能低下的患者易感性和死亡率较高。一项研究报告指出，患者通常患有肺炎，在胸部计算机断层扫描（CT）中发现异常。发作时的常见症状包括发烧，咳嗽，肌痛或疲劳。大量患者经历了严重的并发症，包括急性呼吸窘迫综合征。在另一份99例病例的报告中，有17例（17％）患者发展为ARDS，其中11例（11％）在几天内恶化并死亡。根据一份新报告，严重病例的死亡率达到60.5％。不幸的是，COVID-19的发病机理仍然不清楚，并且没有有效的治疗方法。

在COVID-19中，较高的血浆细胞因子水平包括IL-6，IL-2，IL-7，IL-10，粒细胞集落刺激因子，干扰素-γ（IFN-γ），并与疾病的严重程度和预后相关。在死于严重感染COVID-19的患者的尸检样本中，组织学检查显示双侧弥漫性肺泡损伤伴有细胞纤维粘液样渗出物。这些研究表明已经发生了炎症因子或细胞因子风暴。

IL-6受体（IL-6R）有两种形式：膜结合白介素6受体（mIL-6R）和可溶性白介素6受体（sIL-6R）。IL-6与sIL-6R结合形成复合物，然后与细胞膜上的gp130结合以完成跨信号转导并起促炎作用。作为重组人源化抗人IL-6受体单克隆抗体，托珠单抗可以特异性结合sIL-6R和mIL-6R并抑制信号转导。目前，它主要用于类风湿关节炎。对动物的长期毒性试验结果表明，托珠单抗耐受性良好，在其他临床病理研究或组织病理学评估中未观察到明显的异常。

该研究进行了一项随机，双盲，安慰剂对照试验，涉及已确诊为SARS-CoV-2感染，发炎性状态和至少以下两种体征的患者：发烧（体温> 38 °C），肺部浸润或需要补充氧气以维持氧饱和度大于92％。患者按2：1的比例随机分配以接受标准护理，再加单剂量的托珠单抗（每公斤体重8 mg）或安慰剂。根据事件发生时间分析评估，主要结局是插管或死亡。

该研究招募了243名患者；男性为141（58％），女性为102（42％）。中位年龄为59.8岁（范围为21.7至85.4），其中45％的患者为西班牙裔或拉丁裔。与安慰剂组相比，托珠单抗组的插管或死亡风险比为0.83（95％置信区间[CI]，0.38至1.81；P = 0.64），疾病恶化的风险比为1.11（95％CI，0.59至2.10；P = 0.73）。在第14天，托珠单抗组18.0％的患者和安慰剂组14.9％的患者病情恶化。托珠单抗组中止补氧的中位时间为5.0天，安慰剂组为4.9天。在第14天，托珠单抗组的24.6％的患者和安慰剂组的21.2％的患者仍在补充氧气。接受托珠单抗的患者的严重感染少于接受安慰剂的患者。

总之，在住院的Covid-19患者中，Tocilizumab不能有效预防插管或死亡。