单细胞DNA测序揭示髓系恶性肿瘤的克隆进化学术资讯

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髓系恶性肿瘤，包括急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukaemia，AML）等，是由基因突变的造血干祖细胞恶性扩增引起的。大量细胞混合的测序（bulk sequencing）使我们对驱动髓系恶性肿瘤的癌基因有了较全面的认识。同时，bulk sequencing表明突变的获得是逐步的：具有较高等位基因频率的突变发生在白血病的早期，而较低等位基因频率的突变则出现得较晚【1-3】。虽然bulk sequencing可以提供关于白血病发生和预后的信息，但是却无法区分不同的基因突变是否存在于同一群细胞中，因此我们目前对髓系恶性肿瘤的克隆复杂度以及基因突变的顺序尚不了解。

近日，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Ross L. Levine教授在Nature发表研究 Single-cell mutation analysis of clonal evolution in myeloid malignancies，该研究利用单细胞DNA测序技术揭示了髓系细胞的恶性转化机理以及克隆复杂性在疾病进程中的变化。

为研究髓系恶性肿瘤的克隆特征，研究者在单细胞水平分析740529个细胞的31个常见突变基因的突变情况。这些细胞来自123位病人的146个样品，疾病类型包括克隆性造血（clonal haematopoiesis，CH），骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）和急性髓系白血病。

研究者发现AML的每个癌细胞基因突变量要高于MPN，而MPN又高于CH。此外，大部分（75.6%；65/86）AML病人有一种或两种突变占总癌细胞的30%以上，说明AML是由某一群占主导的克隆驱动的。从突变的基因类型分析，研究者发现表观遗传相关的基因往往出现在癌变的早期，且倾向共同发生突变，而与细胞信号通路相关的基因则发生时间较晚，并且出现在其他克隆中，造成AML克隆的多样性。进一步，研究者将蛋白表达和基因突变分析相结合，以绘制基因型和免疫表型的克隆图谱，发现信号通路的基因突变能影响癌细胞的免疫表型。

总的来说，该研究利用单细胞DNA测序，绘制了目前最为全面的髓系恶性肿瘤基因突变图谱，对深入了解克隆的复杂性如何导致髓系细胞转化具有重要意义。同时，如果将类似的分析策略应用于癌变前期和癌变样品有望为了解恶性肿瘤如何发展提供新的信息。

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