武汉大学宋保亮团队发现降低胆固醇新的靶点

来源：iNature

胆固醇具有多种生理作用，包括调节膜功能，充当胆汁酸和类固醇激素的前体，并共价修Hedgehog 及 Smoothened 蛋白。高水平的胆固醇和其他脂质是心血管疾病，非酒精性脂肪肝，肥胖和糖尿病的主要危险因素。在哺乳动物中，饲喂后胆固醇的生物合成增加，并且在禁食条件下受到抑制。然而，在空腹-进食过渡期胆固醇生物合成的调控机制仍然知之甚少。2020年11月11日，武汉大学宋保亮团队在Nature 在线发表题为“Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1–USP20–HMGCR axis”的研究论文，该研究显示了在喂食状态下，去泛素化酶泛素特异性肽酶20（USP20）稳定了HMG-CoA还原酶（HMGCR），即胆固醇生物合成途径中的限速酶。餐后胰岛素和葡萄糖浓度的增加会刺激mTORC1在S132和S134磷酸化USP20。USP20被招募到HMGCR复合物中并拮抗其降解。喂食诱导的HMGCR稳定在具有肝脏特异性Usp20缺失的小鼠和USP20（S132A / S134A）敲入小鼠中被消除。 USP20的基因缺失或药理抑制作用可显著降低饮食引起的体重增加，降低血清和肝脏中的脂质水平，提高胰岛素敏感性并增加能量消耗。通过组成稳定的HMGCR（K248R）的表达可以逆转这些代谢变化。这项研究揭示了通过USP20磷酸化从mTORC1到HMGCR的意想不到的调控轴，并暗示USP20抑制剂可用于降低胆固醇水平，以治疗包括高脂血症，肝脂肪变性，肥胖和糖尿病在内的代谢疾病。胆固醇具有多种生理作用，包括调节膜功能，充当胆汁酸和类固醇激素的前体，并共价修Hedgehog 及 Smoothened 蛋白。高水平的胆固醇和其他脂质是心血管疾病，非酒精性脂肪肝，肥胖和糖尿病的主要危险因素。成年人每天需要从新生物合成或肠道吸收中摄取约1 g的胆固醇。肝脏是胆固醇的主要生物合成器官。胆固醇通过约30个步骤由乙酰辅酶A合成。HMGCR将HMG-CoA转化为甲羟戊酸，是胆固醇生物合成中的限速酶。严格控制胆固醇的生物合成，以防止胆固醇过多引起的毒性。这种调节主要通过两个负反馈途径发生，即固醇诱导的HMGCR降解和固醇调节的固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）的加工，它们控制着所有胆固醇基因的转录。但是，动物已经适应了不稳定的食物供应和饥荒（禁食）和盛宴（喂养）的周期。众所周知，在禁食状态下胆固醇的生物合成受到抑制，并且在进食后胆固醇合成增加。但是，该机制尚未很好地定义。该研究显示了在喂食状态下，去泛素化酶泛素特异性肽酶20（USP20）稳定了HMG-CoA还原酶（HMGCR），即胆固醇生物合成途径中的限速酶。餐后胰岛素和葡萄糖浓度的增加会刺激mTORC1在S132和S134磷酸化USP20。USP20被招募到HMGCR复合物中并拮抗其降解。喂食诱导的HMGCR稳定在具有肝脏特异性Usp20缺失的小鼠和USP20（S132A / S134A）敲入小鼠中被消除。 USP20的基因缺失或药理抑制作用可显著降低饮食引起的体重增加，降低血清和肝脏中的脂质水平，提高胰岛素敏感性并增加能量消耗。通过组成稳定的HMGCR（K248R）的表达可以逆转这些代谢变化。这项研究揭示了通过USP20磷酸化从mTORC1到HMGCR的意想不到的调控轴，并暗示USP20抑制剂可用于降低胆固醇水平，以治疗包括高脂血症，肝脂肪变性，肥胖和糖尿病在内的代谢疾病。