骨髓增生性疾病

骨髓增生性疾病（myeloproliferativedisease，MPD）虽然发病率不高，但也是血液科一类常见病，是分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞不断地克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病。包括慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML），真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV），原发性血小板增多症（primary thrombocytosis，简称ET），慢性骨髓纤维化（CMIF）等。

病因及常见疾病骨髓增生性疾病可引起门静脉高压。其产生的原因有以下两点：（1）脾脏的髓外造血，导致脾静脉的血流量增加，形成高动力循环；（2）门静脉或脾静脉血流量增大，易形成涡流及血管内皮损伤而导致门静脉或脾静脉血栓形成，是导致非肝硬化性门高压的原因。

国际研究表明在Ph染色体和BCR/ABL融合基因阴性的骨髓增生性疾病中，包括绝大多数的PV患者以及超过半数的ET和CMIF患者可检测到这一突变。JAK2V617F基因检测在骨髓增生性疾病诊断中，有研究显示在MPD中JAK2V617F基因突变率较高，平均为70%，其中尤其是PV突变率最高为77.8%。ET为62.5%，CMIF为50.0%，这在笔者的研究中也已经得到证实。并且在修订的2008WHO分类系统中有无JAK2突变已成为MPD主要的诊断指标。新近的研究表明，JAK2作为具有酪氨酸激酶活性的激酶系统，在骨髓增生性疾病的发病中具有十分重要的作用。当发生JAK2V617F突变时，JAK2V617F作为一种组成性酪氨酸激酶，激活JAK-STAT信号传导系统，导致骨髓细胞产生异常增殖，特别是当JAK2V617F与促红细胞生成素受体（EPOR）、血小板生成素受体（MPL）或粒细胞集落刺激因子受体（G-CSFR）共表达时，这种激活作用更强。JAK2V617F突变在原发性血小板增多症患者中发生率为23%～72%，平均约为50%左右。近年发现约50%慢性骨髓纤维化患者具有JAK2V617F突变，这种突变存在于髓系及其造血祖细胞形成的集落中，而非造血细胞不存在这种突变。将JAK2V617F与MPL或G-CSFR共表达转化细胞后，能导致细胞发生非因子依赖的生长，导致JAK2信号传导途径下游的一个重要效应因子-STAT5的组成性磷酸化。推测与红细胞（EPOR）、巨核细胞（MPLR）和粒细胞（G-CSFR）分化相关的细胞因子受体分别在PV、ET和IMF患者中JAK2V617F介导的转化作用中起重要作用。临床上，一种酪氨酸激酶抑制剂-甲磺酸伊马替尼（格列卫）已经能够治疗Ph染色体和BCR/ABL融合基因阳性的慢性粒细胞白血病，使患者的生存期明显改善，甚至长期生存。同样，通过JAK2V617F突变基因及JAK/STAT5信号通路的研究，从而研制出一种JAK2抑制剂或者能与磷酸化STAT5产物竟争性抑制的药物，就可能像甲磺酸伊马替尼一样有望从分子水平来治疗该类疾病。尽管JAK2V617F确切的致病机制尚未完全阐明，但并不阻碍它作为一个特异性的分子标志在临床诊断的应用，并且对鉴别诊断也有一定的意义，一般来说，JAK2V617F基因突变阳性可以排除继发因素，考虑为原发血液病。JAK2V617F基因突变阴性需排除肿瘤、感染、手术等继发因素。此外，还可预测疾病严重程度。资料研究提示JAK2V617F突变阳性发病年龄较JAK2V617F突变阴性的发病时年龄要大。发病时血红蛋白浓度较JAK2V617F突变阴性的患者要高，外周血白细胞计数要高，从发病时的脾脏肿大情况来看，JAK2V617F突变阳性的患者发病时脾脏肿大明显，发病以来血栓的发生率明显高于JAK2V617F突变阴性的患者。MPD患者生存的主要并发症有：转变为白血病，骨髓纤维化转变和血栓性出血综合征。其中血栓性疾病的发病率较出血更为常见。研究表明较高的红细胞容积，致全血黏度增高，是PV患者造成血栓的主要原因。JAK2V617F突变阴性的MPD患者血栓发生率明显低于JAK2V617F突变阳性的MPD患者，提示JAK2V617F突变可能是导致血栓形成的一个独立因素，同时发现患病病程明显延长，需要用更多的细胞生长抑制治疗，结果也提示基因突变阳性对MPD患者的治疗及预后亦有一定的影响。因此，JAK2V617F基因检测在骨髓增生性疾病诊断及预后判断中具有重要临床意义，临床医生应予以重视。

骨髓增生性疾病引起门脉高压症。真性红细胞增多症在临床上常以消化系统、心血管、神经症状就诊。

真性红细胞增多症多具有以下特点(1)中年起病，起病隐匿，病程长。有关资料报告，真红血栓发生率较高，分别为22.0%及27.1%；(2)首发症状多为肝脾肿大、高血压、头痛等；(3)血常规及Hct异常，白细胞、血小板可升高，且与感染无关。

骨髓检查：(1)红系、粒系、巨核细胞系增生明显活跃，尤以红系增生显著，铁利用增加，储备减少；(2)粒系原始以下各阶段细胞均增生，各阶段比例无显著异常；(3)巨核细胞散在分布；(4)嗜酸粒细胞较多见。

鉴别诊断临床表现为一系或多系的血细胞增生，伴肝、脾或淋巴结肿大。其中，慢性粒细胞性白血病是临床较为常见的一类骨髓增殖性疾病。

骨髓增生性疾病所致门静脉高压症鉴别诊断：（1）肝功能基本正常，转氨酶、胆红索、凝血酶原时闻及白蛋白正常，即使有腹水者白蛋白仍正常为其特点；（2）肝脏体积正常，在骨髓纤维化时由于髓外造血还会有所增大；（3）可有脾脏的明显增大而自细胞及血小板可正常或明显升高；（4）进行肝穿刺活检和骨髓穿刺活检。

检查1.血栓性事件调查，既往病史调查，详细询问并记录患者既往有无心脏血栓性疾病，包括心绞痛、心肌梗死，以及深静脉血栓形成、脑梗死等血栓栓塞性事件发生。

2.进行血常规的检查，主要是外周血红细胞计数、血红蛋白浓度值、白细胞计数及血小板计数进行对比分析。

3.JAK2V617F突变的检查，将标本送至指定的临床检验所采用等位基因特异性PCR方法和PCR产物测序的方法进行JAK2V617F突变的检查。

4.进行脾脏大小的彩超测定，所有病例的脾脏大小均以彩超测定的结果为准，以肋下厘米（cm）为单位。

治疗原则血瘀是MPD的基本病机之一，活血化瘀是中医治疗血液病的一种广泛应用的治疗原则，临床上已取得满意的疗效。瘀血的存在是应用此法治疗的前提。MPD以一系或多系血细胞的恶性增生为特点，普遍存在血栓与出血倾向，瘀血是该病的基本病机之一，这是应用活血化瘀法的理想指征。活血化瘀药物治疗MPD疗效确切，长期使用无心、肝、肾损害，无骨髓抑制，值得临床推广应用。

本词条内容贡献者为:

陈崇伟 - 副主任医师 - 山西医科大学第二医院 骨科