浙江大学王晓健/蔡秀军发现新的结直肠癌预后标志物

来源：iNature

结直肠癌（CRC）是全球癌症死亡的第三大主要原因。 CRC发生和发展的原因很复杂，可能包括环境暴露，饮食和遗传因素之间的复杂相互作用。大肠癌（CRC）的发生与肠道菌群有关。但是，在CRC中几乎没有研究过IRF3（先天免疫感应中的关键信号传递介质）的作用。2020年11月13日，浙江大学王晓健及蔡秀军共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“IRF3 prevents colorectal tumorigenesis via inhibiting the nuclear translocation of β-catenin”的研究论文，该研究发现在AOM / DSS和Apcmin / +模型中，IRF3缺陷小鼠对肠道肿瘤的发展高度敏感。 该研究发现了处于静止状态的胞质IRF3通过阻止Wnt /β-catenin信号传导抑制结直肠肿瘤发生。 IRF3与Armadillo重复序列（ARM）结合，后者对β-catenin核移位至关重要，因此抑制了β-catenin的核输入。因此，IRF3与CRC，肺腺癌和肝细胞癌患者组织中Wnt信号的过度激活呈负相关。因此，该研究将IRF3鉴定为具有意外机制的CRC患者的肿瘤抑制因子和预后标志物。因此，该研究将IRF3鉴定为Wnt /β-catenin途径的负调节剂和Wnt相关肿瘤发生的潜在预后标志物，并通过IRF3-β-catenin轴描述了肠道菌群与CRC之间的联系。结直肠癌（CRC）是全球癌症死亡的第三大主要原因。CRC发生和发展的原因很复杂，可能包括环境暴露，饮食和遗传因素之间的复杂相互作用。在CRC的发病机理中，还存在许多增殖信号通路和抑癌基因的遗传和表观遗传学改变，例如Wnt通路，TGF-β通路，（PI3K）-AKT通路，MAPK通路和肿瘤蛋白p53（TP53）。在Wnt信号转导的情况下，β-catenin在Wnt激活后会积聚并转移到细胞核中，与TCF / LEF转录因子结合并促进引起肿瘤发生的肠道干细胞的增殖。由细菌，古细菌，病毒和真核生物组成的共生微生物栖息在结肠的所有粘膜表面，为抵抗入侵的病原体和调节肠道环境提供了物理屏障。有趣的是，CRC肿瘤发生常与肿瘤和邻近粘膜的微生物组成发生剧烈变化有关，通常被称为菌群失衡。新出现的证据表明，核梭菌，大肠埃希氏菌和脆弱拟杆菌在结肠肿瘤发生中具有关键作用。但是，肠道菌群在CRC发生和发展过程中的确切机制仍不清楚。肠道菌群通过触发微生物传感器，即病原体识别受体（PRR），包括Toll样受体（TLR），RIG-I样受体，NOD样受体（NLR），C型凝集素，胞质DNA传感器来诱发先天性免疫反应。这些受体的衔接蛋白激活下游的蛋白激酶TBK1和IKKs，随后激活转录因子IRF3和NF-κB，导致产生I型IFN和促炎因子。值得注意的是，已知PRR（例如cGAS，TLR和NLR）以及衔接子STING和Myd88在维持肠道稳态和调节CRC的发展中起着至关重要的作用，据推测是通过它们在分泌I型IFN，炎性细胞因子，趋化因子和抗菌肽。IRF3既是PRR几个途径的下游信号转导介体，又是转录因子，并且在I型和III型干扰素以及各种IFN刺激基因（ISG）的产生中发挥关键作用。IRF3在具有不同起源的细胞中普遍表达，并以静止状态存在于细胞质中，该状态被设计为非活性形式。通过PRR检测病原体后，IRF3通过TBK1和/或IKKε的羧基末端磷酸化被激活，从而动员IRF3进行二聚化和核易位，并在其中充当转录因子。有趣的是，DNA损伤通过激活癌症中的cGAS-STING-IRF3途径促进抗肿瘤免疫。发现通过核酸感应先天受体激活IRF3通过诱导保护性Tslp和Il33基因表达，对肠道稳态至关重要。这些有趣的发现暗示IRF3与CRC的肿瘤发生密切相关，值得研究是否存在其他重要机制。在这里，该研究发现了处于静止状态的胞质IRF3通过阻止Wnt /β-catenin信号传导抑制结直肠肿瘤发生。IRF3与Armadillo重复序列（ARM）结合，后者对β-catenin核移位至关重要，因此抑制了β-catenin的核输入。因此，IRF3与CRC，肺腺癌和肝细胞癌患者组织中Wnt信号的过度激活呈负相关。因此，该研究将IRF3鉴定为具有意外机制的CRC患者的肿瘤抑制因子和预后标志物。