Science :重大发现！首次将炎性小体NLRP1蛋白鉴定为双链RNA感应器

来源：iNature

炎性小体用作病原体感染或细胞扰动的细胞内传感器，因此在多种疾病中起着核心作用。NLRP1功能获得性突变的患者表现为皮肤或呼吸道的炎症表型，主要影响角质形成细胞和呼吸道上皮细胞。这表明人NLRP1在屏障组织上皮细胞而不是在髓室内的非自我识别中起重要作用。

2020年11月26日，德国慕尼黑大学Veit Hornung团队在Science 在线发表题为“Human NLRP1 is a sensor for double-stranded RNA”的研究论文，该研究确定了正链RNA病毒Semliki Forest病毒（SFV）是人的有效激活剂，但不是鼠类NLRP1的有效激活剂。SFV复制和相关的双链（ds）RNA的形成需要与NLRP1炎性体结合。而且，长dsRNA的递送足以触发激活。 

生化研究表明，NLRP1通过其LRR结合dsRNA，导致其NACHT结构域获得ATPase活性。总而言之，这些结果将人类NLRP1确立为dsRNA以及RNA病毒感染的直接感应器。

炎性小体在宿主抵抗病原体的防御中起着不可或缺的作用。炎性小体的参与导致形成用于募集caspase-1的高分子量信号平台。这使caspase-1自动裂解和激活。激活的caspase-1裂解gasdermin D（GSDMD）来执行细胞焦亡，同时它使促炎细胞因子（如白介素（IL）-1β）成熟。尽管某些炎性感应器可以充当直接模式识别受体（PRR），但其他感应器则以相当间接的方式被激活。

炎性小体感应器的最大类别属于NLR（核苷酸结合域，富含亮氨酸的重复序列）蛋白家族。形成炎性小体的NLR蛋白具有三个特征域：直接或间接与caspase-1结合的N末端死亡折叠域，一个中央核苷酸结合或NACHT域以及一个C末端富含亮氨酸的重复域（LRR）。NLRP1是第一个具有这种特征的形成炎性小体的感应器，它与该体系结构的区别在于两个其他域：其LRR之后是FIIND（功能查找域），该域将NLRP1自动加工为两条仍非共价结合的多肽链；此外，NLRP1不使用其N端结构域，而是使用C端CARD域向caspase-1激活发出信号。

鼠NLRP1B是小鼠中几种NLRP1旁系同源物之一，其激活过程被称为功能降解。为此，接近其N末端的炭疽致死因子（LF）对鼠NLRP1B的裂解会暴露出不稳定的新N末端，该新N末端通过N末端规则途径充当其随后的蛋白酶体降解的信号。该降解过程释放了包含CARD的C末端多肽，以触发caspase-1激活。最近已经确定了用于激活人类NLRP1的类似情况。此处显示肠病毒的3C蛋白酶切割人NLRP1会导致其被功能降解激活。

此外，已经显示，对二肽基肽酶8和9（DPP8 / 9）的抑制会触发某些鼠类NLRP1B变体的激活，但也会激活人NLRP1和CARD8的激活，后者在结构上与NLRP1相关。但是，尚未确定该活性的生理相关性。

NLRP1功能获得性突变的患者表现为皮肤或呼吸道的炎症表型，主要影响角质形成细胞和呼吸道上皮细胞。这表明人NLRP1在屏障组织上皮细胞而不是在髓室内的非自我识别中起重要作用。基于这些考虑，该研究着手探索NLRP1与角质形成细胞中病原体识别的相关性。

该研究确定了正链RNA病毒Semliki Forest病毒（SFV）是人的有效激活剂，但不是鼠类NLRP1的有效激活剂。 SFV复制和相关的双链（ds）RNA的形成需要与NLRP1炎性体结合。 而且，长dsRNA的递送足以触发激活。 生化研究表明，NLRP1通过其LRR结合dsRNA，导致其NACHT结构域获得ATPase活性。 总而言之，这些结果将人类NLRP1确立为dsRNA以及RNA病毒感染的直接感应器。

参考消息：

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/11/24/science.abd0811