Cell | 海马位置细胞的靶向激活能够驱动记忆指导的空间行为

来源：BioArt

撰文 | Qi

责编 | Yan

海马体对于空间导航和情景记忆的形成至关重要。一群在特定位置放电的海马锥体神经元被称为“位置细胞（place cells, PC）”【1】。这群细胞被认为是认知图谱 (cognitive map) 形成的基础，能够形成代表特定环境的独特映射，并能通过改变其放电特性来响应环境的变化【2,3】。位置细胞的活动通常会联合编码与经历相关的信息，例如对象身份、时间、回顾性或前瞻性定位，这些发现支持了它们在情节记忆中的可能作用【4-6】。然而，尚未有研究证明位置细胞活动对空间导航行为的直接影响。

2020年11月6日，来自伦敦大学学院生物医学研究所的Michael Häusser课题组在Cell杂志上发表了文章 Targeted Activation of Hippocampal Place Cells Drives Memory-Guided Spatial Behavior，在这项研究中，作者通过同时进行双光子钙成像和双光子光遗传学的“全光学”组合，功能性的鉴定出海马脑区中的一群位置细胞，并观察他们的特异性激活对空间导航行为和该区域神经环路的活性。在空间记忆任务期间，对特定位置细胞的靶向刺激足以使动物的相关行为产生偏差。此研究表明海马区位置细胞的活性对空间导航和空间记忆的形成的作用。

首先，为了同时记录和操纵海马CA1中神经元的活性，将在CA1锥体细胞中共表达钙离子荧光探针GCaMP6f和兴奋性视蛋白C1V1的小鼠被植入成像窗口，随即将小鼠头部固定在虚拟现实环境中，同时执行CA1锥体细胞的双光子成像以及双光子靶向光刺激。与此同时，对头部固定的小鼠执行虚拟现实空间导航任务并予以特定的奖励和惩罚措施。作者将覆盖超过50%虚拟轨迹奖励区域的位置细胞归类为“Reward-PC”，将覆盖起点附近区域的位置细胞归类为“Start-PC”，Reward-PC活动在空间上与高舔率和跑步速度降低（高舔率和停留行为予以糖水奖励）相关，而Start-PC在低舔率和稳定高跑步速度期间处于活动状态（见图1）。

图1. 虚拟现实中空间导航期间位置细胞的全光学操纵

接下来，作者想知道通过光刺激来操纵Reward-PC的激活，并观察其是否能够驱动空间相关行为。作者发现，Reward-PC激活引起的舔率变化大于Start-PC激活，且由Reward-PC刺激引起的舔率增加的幅度与对刺激有反应的目标神经元数量呈正相关的关系；相反，靶向刺激Start-PC或Non-PC时两者之间并没有关系，即被刺激的神经元总数不能预测刺激区域舔率的变化。作者进一步地研究刺激PC对小鼠跑步行为的影响，但并未发现某一区域的激活对平均跑步速度有显著影响。有趣的是，刺激之前小鼠会更频繁的减速，尤其是在reward-PC的刺激过程中。这种增加最初发生在早期试验的刺激过程中，但逐渐移至刺激的更早位置，且小鼠在之后的试验中在刺激发生之前就完成减速。这种变化表明，Reward-PC的刺激会触发网络中的变化，从而导致小鼠能够预测刺激区域。

那么靶向刺激是否会对小鼠的行为或位置细胞（PC）网络产生长期影响呢？有趣的是，在Reward-PC刺激的后期，奖励区域内的舔率竟然降低了。然而，没有观察到刺激区舔率或刺激点之前减速事件的任何持续变化。为了评估局部网络活动中与刺激相关的变化，作者进一步分析了刺激前后的位置细胞的空间调节，并发现针对特定位置细胞的光遗传学刺激能够触发海马空间表征的重新映射（remapping of the hippocampal representation of space），这种重新映射不仅限于目标神经元，并且最终引起的位置分布的变化与目标导向的舔率降低相关。

总的来说，作者采用一种“全光学”策略，同时进行双光子钙成像和双光子光遗传学刺激，定义了海马中的位置细胞群并选择性地驱动其活性，同时观察该刺激对空间导航行为和局部环路活动的影响。此外，作者还描述了受刺激驱动的网络活动的变化，以及由此产生的位置场重新映射及其与目标导向的舔食变化之间的关系。这些发现为位置细胞活动对空间导航的指引以及空间记忆的支持提供了因果证据。

制版人：十一

参考文献

1. O’Keefe, J., and Dostrovsky, J. (1971). The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Res. 34, 171–175.

2. Leutgeb, S., Leutgeb, J.K., Treves, A., Moser, M.-B., and Moser, E.I. (2004). Distinct ensemble codes in hippocampal areas CA3 and CA1. Science 305, 1295–1298.

3. Muller, R.U., and Kubie, J.L. (1987). The effects of changes in the environment on the spatial firing of hippocampal complex-spike cells. J. Neurosci. 7, 1951–1968

4. Wood, E.R., Dudchenko, P.A., and Eichenbaum, H. (1999). The global record of memory in hippocampal neuronal activity. Nature 397, 613–616.

5. Manns, J.R., Howard, M.W., and Eichenbaum, H. (2007). Gradual changes in hippocampal activity support remembering the order of events. Neuron 56, 530–540.

6. Wood, E.R., Dudchenko, P.A., Robitsek, R.J., and Eichenbaum, H. (2000). Hippocampal neurons encode information about different types of memory episodes occurring in the same location. Neuron 27, 623–633.