《科学》：解读！揭秘轮状病毒诱发严重胃肠道疾病的分子机制！

来源：生物谷

近日，一篇刊登在国际杂志Science上题为“Rotavirus induces intercellular calcium waves through ADP signaling”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究揭示了轮状病毒诱发严重胃肠疾病的分子机制。

轮状病毒是引起腹泻和呕吐的主要原因，尤其是在儿童群体中，每年其大约会诱发12.8万人死亡。这种病毒会通过感染小肠中的肠细胞来引发疾病，但仅有一小部分易感细胞会携带病毒。20世纪90年代中期，科学家们提出，这一小部分被感染的细胞能通过发送信号干扰邻近未感染细胞的功能从而来促进严重疾病的发生，但关于这种信号的特性一直是一个谜题。

这篇研究报告中，研究人员发现，轮状病毒感染的细胞能释放名为二磷酸腺苷（ADP，adenosine diphosphate）的信号分子，该信号分子能与邻近细胞上的细胞受体P2Y1相结合，ADP对P2Y1的激活就会导致未感染的细胞中产生名为细胞间钙质波的信号分子，通过干扰ADP与其受体的结合就能够降低小鼠疾病模型的腹泻严重性。这就表明，靶向作用P2Y1或能作为一种有效的策略来控制人群中的病毒性腹泻。

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研究者Joseph Hyser表示，此前研究中我们使用荧光钙传感器和实时成像技术进行研究后发现，轮状病毒感染的细胞能够展现出异常的钙信号，我们可以将其转化为从感染细胞中辐射出的细胞间钙信号的脉冲图谱。钙信号已知与轮状病毒感染的多个方面有关，而本文研究揭示了轮状病毒所诱导的改变的动态特性。

当前研究中，研究人员利用低剂量的病毒来进行实验，同时他们注意到，并不仅仅是病毒感染的细胞能够表现出动态的钙信号传导，而且邻近未受感染的细胞也会产生钙信号脉冲，而且表现地与感染细胞一样。这一观察性的结果就表明，感染细胞会诱发未感染细胞出现细胞间的钙信号波。

随后研究人员将他们所观察到的结果与上世纪90年代中期科学家们提出的一个概念联系起来，即轮状病毒感染的细胞能向邻近未感染的细胞发送信号感染其功能，并促进患者机体腹泻和呕吐症状。研究人员利用现场荧光显微镜进行研究揭示了轮状病毒感染和未感染的细胞都会出现细胞间的钙质信号，这或许就为研究人员调查信号的特性提供了前所未有的手段。

文章中，研究者Chang-Graham及其同事通过对三种不同的实验模型进行研究识别出了诱发未感染细胞出现细胞间钙质波的特殊信号，随后他们利用一种常用于研究轮状病毒的猴肾细胞系进行研究。同时研究者还使用了人类肠道类器官进行研究，该系统能够再现人类感染的许多特性以及新生小鼠模型发生轮状病毒感染和腹泻的状况。

研究结果表明，诸如前列腺素E2和一氧化氮等钙质波信号诱发因素似乎并没有引起钙质反应，随后研究者检测了ATP和ADP，这两种钙质信号的介导子此前并未发现与轮状病毒感染有关。研究者发现，轮状病毒感染的细胞会通过释放ADP来结合未感染细胞上的P2Y1受体，从而诱发细胞间的钙质波。而敲除P2Y1基因就能抑制ADP信号传输，这样就能减少细胞间的钙质波。

研究者Chang-Graham说道，在三个模型系统中，我们一致性发现，轮状病毒感染的细胞能向携带ADP的未感染的细胞发送信号，这或许有助于疾病严重性的发生。而研究者认为这是模式的转变，实际上ADP作为实际的信号此前并未被关注过。深入研究后，研究人员揭示了ADP在轮状病毒感染和复制过程中的新型角色，ADP或许能作为参与轮状病毒所诱发的严重腹泻和呕吐的多种因素的重要诱发子，比如研究人员发现证据表明，ADP信号能增加轮状病毒的感染，炎性细胞因子IL1-α的表达以及血清素的分泌，ADP信号还能增加产生前列腺素和一氧化氮的酶类的表达，从而潜在诱发轮状病毒感染中所观察到的特殊化合物水平的增加，预防ADP信号和细胞间的钙质波或许就能减少上述提及的化合物的产生。

研究者Chang-Graham说道，如今我们确定了，抑制P2Y1受体就能降低小鼠模型中轮状病毒诱导的腹泻的严重程度。这是研究人员识别出的首个病毒能激活ADP所介导的细胞间钙质波，其或有望成为其它病毒所利用的策略来诱发其宿主的疾病发生。

最后研究者表示，本文研究为阐明轮状病毒所致腹泻的机理提供了一种潜在的信号传导途径。在治疗方面，本文研究结果也让科学家们非常兴奋，因为目前靶向作用P2Y1的药物正在作为抗凝药物进行临床前的测试过程，如果证明这类药物对儿童是安全的，那么其或许有可能被重新利用来治疗轮状病毒感染所导致的腹泻。

参考资料：

【1】Alexandra L. Chang-Graham，Jacob L. Perry， Melinda A. Engevik， et al. Rotavirus induces intercellular calcium waves through ADP signaling， Science (2020). DOI：10.1126/science.abc3621

【2】How rotavirus causes severe gastrointestinal disease

by Baylor College of Medicine