Nat Comm：张智博士等报道雌激素受体神经元诱导动物休眠学术资讯

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恒定的体温对恒温动物的生存和繁衍之至关重要，但维持较高体温同时也会消耗大量的能量。一些动物在食物匮乏时会选择性的降低体温和代谢速率，进入短期休眠或长期冬眠状态。科幻电影中，人类常利用休眠技术度过漫长太空之旅或进入未来，能否在人或非休眠动物中实现人工休眠是科学家们努力探索的一个课题。最近研究发现，下丘脑视前区可能是调控动物休眠的一个关键中枢【1, 2】，而那里分布了大量的雌激素受体【3】，也是两性异形差异的一个重要区域。作为生殖调控的重要荷尔蒙，雌激素同时参与代谢和体温调节，是平衡生殖和代谢稳态的重要纽带。那么这些雌激素敏感神经元对体温和代谢是否有直接影响呢？

2020年12月11日，加州大学洛杉矶分校Stephanie Correa团队的张智博士（论文第一作者）等在Nature Communication杂志上发表了题为 Estrogen-sensitive medial preoptic area neurons coordinate torpor in mice 的文章，发现位于视前区中部（MPA）的雌激素受体alpha 神经元可以感知温度变化，调节小鼠体温和能量代谢，并可能是调控小鼠休眠的一个重要开关。选择性激活该神经元可以显著降低小鼠体温和基础代谢率，诱导小鼠进入休眠样状态。

研究人员发现，通过化学遗传学激活雌激素受体神经元，小鼠迅速增加尾部散热，降低核心体温。半小时内小鼠体温可以降低10摄氏度左右。尽管小鼠处于低体温，用于产热的背部褐色脂肪组织却保持抑制状态。代谢数据显示，该小鼠同时降低了基础能量代谢、氧气消耗、呼吸速率、心跳和特定脑电波活动水平。小鼠的低体温可以保持数天，且可以多次进入这种状态并自行正常恢复。这些证据表明，激活雌激素受体神经元可以诱导小鼠进入了一种类似动物休眠的状态。

为了证明这些神经元确实参与了体温调节和休眠反应，研究人员首先离体培养该神经元，并采用电生理技术记录这些神经元电信号活动随培养温度的变化情况。结果发现，大部分的雌激素受体神经元对温度敏感，升高温度增加动作电位释放。电极记录后的测序结果显示，相比较惰性神经元，温度敏感神经元富含抑制性神经元相关基因。接下来，通过节食诱导小鼠进入短暂休眠，他们利用钙成像技术记录了中视前区雌激素受体神经元的神经活性。他们发现，伴随小鼠的短暂休眠，这些神经元呈现特殊的钙信号波谱，表现出特异的神经元活性变化。最后，研究人员发现，选择性诱导神经元凋亡能增加小鼠基础体温，阻碍节食诱导的小鼠休眠，削弱休眠时间。这些证据表明雌激素受体神经元参与体温调节和休眠反应，对于完整的小鼠休眠是必不可少的。

与此同时，研究人员还揭示了雌激素受体神经元可能的神经环路。他们首先顺行追踪了雌激素神经元在下丘脑的不同投射核团。接下来利用化学遗传学，分别局部激活参与这些核团的特异投射，发现激活通往下丘脑弓状核的环路模拟了雌激素神经元诱导的低体温现象。由于雌激素是一种女性激素，而自然界中体温和休眠的调控确实存在着性别不同【4】，研究人员特意研究了雌性和雄性小鼠在多项指标中的性别差异。他们发现，尽管激活雌激素受体神经元同时在雌性和雄性中诱导休眠样行为，敲除它们却只引起雌性小鼠的体温变化，雄性小鼠体温不受影响。同时，敲除雌激素受体神经元后，雌雄小鼠在节食诱导的休眠行为中也表现出不一致性别影响。

总的来说，这项工作揭示了下丘脑雌激素受体神经元对体温和代谢的调控作用，并描述了这些调控背后存在的性别差异，提示这些神经元可能作为诱导休眠的开关。未来这种人工诱导休眠技术的实现，不仅可以帮助人类完成太空之旅，也为急症患者（如脑卒中、心肌缺血等）争取了更多救治时间。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-20050-1

参考文献

1. Hrvatin S, Sun S, Wilcox OF, Yao H, Lavin-Peter AJ, Cicconet M, Assad EG, Palmer ME, Aronson S, Banks AS, Griffith EC, Greenberg ME. Neurons that regulate mouse torpor. Nature. 2020.

2. Takahashi TM, Sunagawa GA, Soya S, Abe M, Sakurai K, Ishikawa K, Yanagisawa M, Hama H, Hasegawa E, Miyawaki A, Sakimura K, Takahashi M, Sakurai T. A discrete neuronal circuit induces a hibernation-like state in rodents. Nature. 2020.

3. Merchenthaler I, Lane MV, Numan S, Dellovade TL. Distribution of estrogen receptor alpha and beta in the mouse central nervous system: in vivo autoradiographic and immunocytochemical analyses. J Comp Neurol. 2004;473(2):270-291.

4. Healy JE, Burdett KA, Buck CL, Florant GL. Sex differences in torpor patterns during natural hibernation in golden-mantled ground squirrels (Callospermophilus lateralis). Journal of Mammalogy. 2012;93(3):751-758.

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