毛伟敏/苏丹合作组建立食管鳞癌筛选模型确立多个新药物靶点和肿瘤标志物

来源：BioArt

原标题：Nat Comm：毛伟敏/苏丹合作组建立食管鳞癌筛选模型确立多个新药物靶点和肿瘤标志物

如何为药物找到敏感人群？如何为肿瘤患者找敏感药物？这是一直困扰新药开发和肿瘤临床治疗的重要问题。药物敏感性预测生物标志物有希望在这两个过程中都发挥重要作用。然而，目前临床上有效的药物敏感性预测生物标志较少。究其原因，主要是因为缺乏有效的研究模型来评价药物敏感性以及发现和验证生物标志物。Cancer Cell Line Encyclopedia（CCLE）项目组曾利用多种肿瘤类型的商业化肿瘤细胞模型研究了泛肿瘤（Pan-cancer）药物敏感预测生物标志物。由于不同恶性肿瘤间存在巨大差异，并且商业化细胞模型失去了原有肿瘤的一些重要特征，因此泛肿瘤商业化细胞株模型研究结果很难反应真实的药物敏感性和生物标志物关系。

食管鳞癌（ESCC）是中国特色常见肿瘤，恶性程度高，迄今无靶向药可用于临床。目前ESCC靶向药物临床研究不多，主要针对EGFR、VEGFR、PI3K和HER2/HER3等靶点，但已有的结果并不如人意，疗效预测分子缺失、患者未经选择入组可能是研究失败的原因之一。因此，筛选ESCC新靶点及其敏感性生物标志物，加速ESCC靶向治疗研究进展是临床急需解决的问题。商业化细胞株是新药靶点筛选和疗效敏感性分子标志物研究最常用的体外模型。在商业化细胞株上药物敏感性和肿瘤生物标志物的关系不强，所以绝大部分生物标志物在商业化细胞株中显示出很强的抗肿瘤效应相关性，但它们在临床试验中都以失败而告终。缺乏有效的体内、外模型也是ESCC限制靶向药物研发和敏感性生物标志物研究的原因之一。

11月7日，Nature Communications在线发表了中科院浙江肿瘤与基础医学研究所毛伟敏、苏丹课题组的研究成果：Identification of predictors of drug sensitivity using patient-derived models of esophageal squamous cell carcinoma。本研究建立了ESCC肿瘤原代模型，并有效地筛选了抗肿瘤新靶点和相关肿瘤标志物。

为了解决ESCC缺少筛选模型的问题，课题组自2014年底起开始规模化建立ESCC肿瘤患者来源的细胞（PDCs）和患者肿瘤组织来源的移植瘤（PDXs）模型，同时对部分模型进行DNA、RNA测序、靶向药物测试和一系列分子生物学实验，来研究和进一步验证靶向药物的敏感性生物标志物。本研究通过药物敏感性评价和基因变异信息分析发现了多个候选的药物敏感性生物标志物。其中，携带CDKN2A/2B缺失的PDCs对靶向细胞周期的CDK4/6抑制剂更敏感，进一步在不同的体内原代模型（PDC移植瘤模型和PDXs）中验证了这一结果。这些结果表明食管鳞癌中CDKN2A/2B缺失可作为CDK4/6抑制剂的敏感性生物标志物，另外还有一些候选的药物敏感性生物标志物在研究和验证之中。本研究项目建立了一个新的ESCC靶向药物敏感性生物标志物研究体系，以期望加速ESCC靶向药物研发和临床应用，为ESCC探索新的靶点和新的治疗手段。

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https://www.nature.com/articles/s41467-019-12846-7.pdf