人源抗体和流感神经氨酸酶的复合物结构揭示了攻克流感病毒的新机制

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原标题：Cell Host & Microbe 背靠背 ： 人源抗体和流感神经氨酸酶的复合物结构揭示了攻克流感病毒的新机制

流行性感冒病毒简称流感病毒，分为甲、乙、丙、丁四型。人流感主要是甲型和乙型流感病毒引起的。甲型病毒经常发生抗原变异，根据其两种表面糖蛋白抗原血凝素H（Hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶N（Neuraminidase, NA）的抗原特异性，可进一步分为H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等亚型。禽流感病毒属于甲型流感病毒，比如H7N9禽流感可以经由病人直接接触禽类或其排泄物污染的物品、环境而感染。

接种流感疫苗是避免患流感最为有效办法。由于流感病毒经常变异，世界卫生组织每年需要建议流感疫苗的成分。HA的变异是疫苗选择的主要考量因素，NA的作用一直被低估了。具有免疫原性的HA在病毒导入宿主细胞中扮演重要角色，而同样具有免疫原性的NA则协助成熟流感病毒脱离宿主细胞进而可以感染新的细胞。NA一直是作为流感治疗药物的作用靶点，已经上市的NA抑制剂有奥司他韦和扎那米韦等。

近来NA被证实有很高的免疫原性并且NA抗体被证实可以抑制流感病毒复制。由于长期以来的忽视，NA的免疫学知识相当匮乏。至今NA的抗原位点（antigenic site）和抗原表位（epitope）还没有得到系统的鉴定。

2019年11月19日，美国Scripps研究所的Ian Wilson课题组（共同一作为朱学勇和Hannah Turner）在Cell Host & Microbe 上发表了题为Structural basis of protection against H7N9 influenza virus by human anti-N9 neuraminidase antibodies的研究论文，通过X射线晶体学 (X-ray crystallography) 和冷冻电镜 (Cryo-EM) 等结构生物学手段，解析了五种人源抗体与神经氨酸酶复合物的结构，并系统比较和确定了神经氨酸酶的抗原位点和抗原表位残基构成。

通过这些抗原抗体复合物的结构分析发现NA抗体结合在不同的NA抗原表位，比如NA酶学活性中心（抗体NA-45），活性中心的边缘（NA-73），远离活性中心（NA-63和NA-80）以及NA四聚体的两个单体的结合部（NA-22）。这些抗原表位的发现为流感疫苗、抗体药物乃至其它小分子药物的研发提供了坚实的理论依据。尤其是抗体NA-45完全覆盖NA的活性中心，证实了氨基酸序列保守的活性中心的抗原性，为广谱疫苗和广谱抗体的研发提供了靶点。结合进一步的酶学分析发现，这些抗体是通过阻断NA与病毒宿主细胞表面的底物的结合，从而使得NA失去功能，进而抑制了病毒的复制。

总之，本文采用结构生物学手段，揭示了针对N9的人源中和抗体结合神经氨酸酶NA的机理。发现了多个抗原表位并得出了抗体抑制机制。该研究为年度流感疫苗和广谱流感疫苗以及抗体或其它药物的研究和设计提供了新思路。

另外，在同期共同发表的另一篇题为Influenza H7N9 virus neuraminidase-specific human monoclonal antibodies inhibit viral egress and protect from influenza virus lethal infection in mice的研究论文中，美国Vanderbilt大学的James Crowe，Jr. 课题组与Ian Wilson课题组合作发现并鉴定了一系列来自于H7N9疫苗接种志愿者的针对N9的广谱人源抗体。这些抗体在体外和体内抑制了H7N9流感病毒并对实验小鼠提供了有效保护。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.10.002

https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.10.003