小鼠后代表观遗传疾病的幕后黑手是生育技术，而非母亲年龄学术资讯

受精后，新形成的小鼠胚胎中的细胞进行分裂增殖。这些细胞具有相同的DNA，但当它们开始扮演不同的角色时，基因表达模式就不同了。一旦有了几十个细胞，胚胎中心就会出现一个充满液体的腔，表面的细胞会变成胎盘，在一边聚集的内细胞团则会变成胎儿。在表观遗传疾病中，基因表达指令不能正确传递或维持。例如，在Beckwith-Wiedemann综合征中，表观遗传标记的丢失会导致胎盘和胎儿的某些部分过度生长。

表观遗传疾病是指由错误的基因表达引起的疾病。虽然总体来说，这类疾病仍十分罕见，但曾接受生育治疗的婴儿遗传这些疾病的风险比自然受孕的婴儿高11倍。

近日，Magee-Womens研究所（MWRI）在小鼠身上进行的一项研究指出，接受生育治疗的婴儿患表观遗传疾病风险高的原因可能在于生育治疗技术，而非母亲的年龄。相关研究发表在11月25日的《临床表观遗传学》杂志上。

这项研究发现，生育治疗在小鼠胚胎中引起了与Beckwith-Wiedemann、Silver-Russell和Angelman综合征相关的表观遗传学变化。令人惊讶的是，母亲的年龄本身并没有产生这样的影响。研究报告的主要撰写人、MWRI医学院的Audrey Kindsfather说：“高龄产妇可能少了一件需要担心的事情。我们需要临床研究来支持这一点，但这是一个有希望的动物模型，临床研究可以以此为基础。”

近年来，越来越多的女性推迟了生育。随着年龄的增长，她们的生殖系统也在老化，怀孕的几率下降，而婴儿患遗传疾病（如唐氏综合症）的几率也随之上升。研究人员此前推断，母亲的年龄可能会增加表观遗传疾病的几率，这也可以解释为何通过生育治疗出生的婴儿中这些罕见疾病的发病率更高，因为使用这些技术的女性往往年龄更大。

为了分离母亲年龄和生育治疗这两个影响因素，科学家们转向了小鼠研究。Kindsfather等人将雌性小鼠按年龄分组，从青春期到相当于人类女性45岁的年龄不等。促排卵和胚胎体外培养是生育治疗中常见的程序，因此科学家们在每个年龄组中都选取一些小鼠接受激素注射以加速排卵，或者将在体外培养过的胚胎移植到它们体内，而对照组小鼠则是自然受孕。然后，通过测量DNA甲基化（与表观遗传疾病相关的基因上的分子锁，可阻止基因表达）的数量，来量化小鼠胚胎的表观遗传变化。结果发现，激素治疗和胚胎培养都破坏了这些关键部位的DNA甲基化。当这两种方法联合使用时，效果甚至更强。而另一方面，母亲的年龄对这些基因周围的DNA甲基化模式并没有影响。

“这非常地出乎意料。”MWRI的首席研究员、匹兹堡大学妇产科和生殖科学副教授Mellissa Mann博士说，“我们知道，随着女性年龄的增长，卵子会发生很多分子变化，所以我们认为这些变化可能会导致异常的DNA甲基化。我们很惊讶事实并非如此。”

自从40多年前第一个“试管婴儿”诞生以来，生育治疗已经取得了长足的进步，但这项新研究强调，这项技术仍有改进的空间。Kindsfather说：“这些都是很棒的技术，但通过这些技术出生的婴儿仍与自然受孕出生的婴儿不同，我们还需要做更多的研究来改善生育治疗。”

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编译：花花

审稿：三水

责编：张梦

期刊来源：《临床表观遗传学》

期刊编号： 1868-7083

原文链接：

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/uop-ftn112519.php