再取新突破，管坤良团队首次阐述Hippo途径的启动机制

来源：iNature

Hippo途径在发育，组织稳态和器官大小中起关键作用。它的失调会导致人类疾病。尽管MST1 / 2和MAP4Ks被称为Hippo激酶，但一个主要的开放问题是这些激酶如何受到上游信号的调节。

2019年12月2日，加利福尼亚大学圣地亚哥分校管坤良团队在Nature Cell Biology 在线发表题为“STRIPAK integrates upstream signals to initiate the Hippo kinase cascade”的研究论文，该研究揭示了RhoA–rhophilin–NF2 / Kibra–STRIPAK信号轴在Hippo调控中的存在，从而解决了Hippo信号如何启动的关键问题，并提示STRIPAK在细胞信号传导中具有广泛而活跃的作用。

Hippo途径在发育，组织稳态和器官大小控制中起着关键的调节作用。Hippo途径的主要组成部分是激酶级联反应，其中哺乳动物的STE20样蛋白激酶（MST1 / 2）和有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAP4Ks）磷酸化并激活大肿瘤抑制因子（LATS1 / 2）依次磷酸化并抑制Yes相关蛋白（YAP）和具有PDZ结合基序（TAZ）的转录共激活因子， 它们是Hippo信号调节基因表达和细胞功能的主要功能输出。Hippo通路的调节异常会导致癌症。

Hippo途径可以响应多种信号，例如细胞间接触，细胞粘附，细胞极性，机械提示，能量应激，渗透压和低氧应激以及激素信号。已经鉴定出许多蛋白质，包括RhoA，神经纤维蛋白2（NF2）和Kibra，都在Hippo途径的上游起作用。 MST1 / 2和MAP4K位于Hippo激酶级联的顶部。 MST1 / 2和MAP4K的激活需要其激活环的磷酸化。据报道，TAO激酶（TAOKs）磷酸化并激活MST1 / 2和MAP4Ks。该领域的一个基本开放问题是信号如何调节MST1 / 2和MAP4K来启动Hippo信号传导。

striatin（STRN）相互作用的磷酸酶和激酶（STRIPAK）是一种保守的蛋白质复合物，包含PP2A催化亚基（PP2AC），支架亚基（PP2AA）和STRN（调节性亚基），后者吸收其他蛋白，包括STRN相互作用蛋白（ STRIP1 / 2），肌膜相关蛋白（SLMAP）和STE20激酶家族成员。先前的研究表明STRIPAK与MST1 / 2相互作用并抑制MST1 / 2。最近，SLMAP被证明可以识别磷酸化的MST1 / 2，从而将MST1 / 2募集到STRIPAK进行去磷酸化和失活。 STRIPAK的生理功能因其在心力衰竭，糖尿病，自闭症和癌症中的作用而突出。在这里，研究人员显示STRIPAK通过整合上游信号在启动Hippo激酶级联中起积极作用，并且在STE20家族激酶的细胞调节中也具有广泛的功能。

具体而言，该研究报告STRIPAK集成上游信号来控制MST1 / 2和MAP4Ks的活动，从而启动Hippo信号。 STRIPAK还充当STE20家族激酶的主要调节剂。血清或溶血磷脂酸刺激后，活性RhoA与STRIPAK结合并解离了rhophilin和NF2 / Kibra，从而通过STRIPAK磷酸酶催化亚基PP2AC诱导MST1 / 2和MAP4K的缔合和去磷酸化。 rhoophilin通过激活Hippo途径抑制癌细胞的生长。该研究揭示了RhoA–rhophilin–NF2 / Kibra–STRIPAK信号轴在Hippo调控中的存在，从而解决了Hippo信号如何启动的关键问题，并提示STRIPAK在细胞信号传导中具有广泛而活跃的作用。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41556-019-0426-y