构建新型冠状病毒肺炎（COVID-19）治疗的关键路径

编者按：2020年5月20日，美国企业公共政策研究所（AEI）发布《构建新型冠状病毒肺炎治疗的关键路径》（Building the Critical Path for COVID-19 Therapeutics）报告，旨在构建一套全面的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）治疗路径，以提高开发安全、有效疫苗的能力，并加快疫苗大规模推向市场的步伐。该报告概述了包括抗病毒药物、免疫调节剂、基于抗体的治疗及其他药物和生物制剂在内的四种治疗COVID-19方法，在此基础上，构建了四条关键路径：（1）筛选有希望的疗法并为其创建明确的研发路径；（2）提高临床试验的有效性；（3）全面评估产能；（4）对获得紧急使用授权及批准的药物进行真实、有效的数据收集和研究。本文就其主要内容进行摘编。

尽管抗病毒药物瑞德西韦（Remdisevir）已经在临床试验中获得新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的紧急使用授权，但尚未有足够证据表明其可作为常规治疗方法，新冠肺炎的治疗方法仍受到研发的复杂程度、研发时间、研发成本以及不确定性等众多因素影响。5月15日，美国联邦政府宣布资助100亿美元用于COVID-19治疗和疫苗研究，旨在减轻COVID-19对国民健康和社会经济产生的巨大影响，把开发疫苗作为经济复苏的主要途径。然而，传统的疫苗研发流程无法在短期内实现疫苗的开发和市场推广。鉴于此，探索新型、有效的COVID-19治疗路径对提高疫苗开发能力、加快大规模市场应用具有重要意义。

一、COVID-19的治疗方法

安全有效的疫苗是预防COVID-19的有效手段，但疫苗研发周期长，且具有不确定性。因此，在疫苗研发出来以前，必须采取有效的预防措施降低病毒感染率，同时要为无法使用疫苗、无法选择疫苗的人群研发其他疗法。为全面构建COVID-19治疗的关键路径，临床开发疫苗的早期和后期过程需要更广泛的信息共享，并在疫苗早期研究、开发、生产和使用的各流程采取并行、无缝对接的试验，促进相关产品从小批量早期安全评估快速过渡到关键试验的大规模安全评估，从而缩短传统疫苗研发的线性流程，提前为未来可能发生的各种挑战做好应对方案。目前，临床治疗新冠肺炎的主要方法包括以下四种：

1．抗病毒药物。截至目前，尚无针对COVID-19的特效药。当前的主要治疗药物包括两种：一是基于干扰病毒复制原理的广谱抗病毒药物或现有抗其他病毒的药物，目前已用于新冠患者临床测试，如吉利德科学公司开发的瑞德西韦；二是针对COVID-19专门研发的特效药，尚无明确结果。此外，全球正在进行大规模筛查现有临床前化合物的工作，相关证据表明：第一代靶向新冠病毒药物的成功率较低，第二代和第三代药物成功率相对较高。

2．免疫调节剂。大多数SARS-CoV2感染不会对健康造成严重影响。但少数住院患者伴有严重并发症，尤其是老年患者和有并发症的患者，约数十万人死亡。研究表明，“细胞因子风暴”产生的激烈免疫反应以及参与炎症反应的其他化合物释放，可能是导致这些患者愈后不良的重要原因。因此，免疫调节剂药物可能能够减少某些患者的严重并发症、严重疾病和死亡发生率，同时减轻未来几个月COVID-19对卫生系统能力的压力。另外，由于某些COVID-19患者还因凝血而导致严重并发症，抗凝剂和溶栓药的相关研究也在进行中。

3．抗体治疗。康复期患者的血清和COVID-19患者的合并抗体产生的超免疫球蛋白已被证实在其他病毒性疾病中有效。尽管此类免疫球蛋白的供应可能受限，但单克隆抗体技术的进步足以使大规模合成有效抗体成为可能。通过单克隆抗体技术，可以大规模生产最有效的中和抗体，作为早期感染的治疗方法和暴露预防措施，可以防止暴露于病毒的人受到感染。这些抗体也可以用于高危人群的预防措施。此外，某些单克隆抗体经改造延长其半衰期，可作为接种疫苗前的过渡措施。

4．其他药物和生物制剂。从细胞疗法到CRISPR技术，数百种其他化合物或方法正在临床前或临床中测试，以加快COVID-19的治疗。另外，随着治疗新冠不同路径相关证据的不断积累，相关机构未来可制定更多科学监管方案。

二、COVID-19治疗的关键路径

（一）筛选有希望的疗法并为其创建明确研发路径

政府机构采取多种措施来支持新产品临床前和临床开发研究，以治疗新冠患者。美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）、生物医学高级研究与开发管理局（BARDA）、国防部（DoD）和私营实体投入大量资金并简化程序来支持新药物开发；食品和药物管理局（FDA）通过其快速审查和批准工具为COVID-19产品开发人员提供了额外帮助。但是，规模小、经验缺乏的人员开发的新疗法往往得不到来自政府机构的支持，只能从其他机构获得支持。因此，为有希望的疗法构建清晰的路径，可以保证其获得更多支持，主要措施包括：

（1）及早发现有希望的疗法并为其提供更多支持。有希望的新疗法及早被发现可获得更多资金支持，进而缩短研发周期，如美国国立卫生研究院（NIH）和美国国立卫生研究院基金会（FNIH）建立加速COVID-19治疗干预和疫苗（ACTIV）公私合作，旨在快速确定有希望的候选产品，使其及时获得支持。

（2）跟踪和共享关键的非专有信息，从而更好地进行投资决策和计划。为加快产品开发速度，预测后续开发阶段的挑战，公共机构应公开提供加速援助的标准和有关优先候选人的非专业信息。这些信息可以帮助产品开发人员避免在后期开发阶段出现延误，评估潜在疗法的进展，提高产品获得私人机构支持的概率。应当公开获得的关键非专有信息包括：早期阶段产品（包括产品类型）、临床试验中产品（包括研究设计、开始日期、终点、通用指南的使用、预期概率大小、预期进展时间、注册和保留的重大更新）、已批准产品（包括有关关键设计特征的信息）。

（二）提高临床试验的有效性

临床研发周期长、成本高，不适合突发公共卫生事件的精确研究。在当前的疫情下，必须尽快在诸多有前途的疗法中确定有效的疗法，促进提供的资源可以集中用在真正改善患者健康状况的疗法上。因此减少开发时间和成本的措施非常重要，但必须以不损害安全性或不严重妨碍开发有关产品有效性范围内严格证据的方式进行。主要措施包括：

（1）制定通用指南。通过进一步制定临床试验指南，以解决试验启动和患者招募中的潜在障碍。目前，部分前沿机构宣布了关于新冠临床试验的重大合作，并将共同制定通用指南，如NIH的自适应COVID-19治疗试验（ACTT）。对于不同临床背景下的各种研究类型，可能还需要其他指南以用于特定情况的试验。

（2）提升试验指南的通用性和透明性。通过开发系列工具，可帮助潜在站点和患者更好地了解其如何参与试验并获益，促进医疗系统描述和收集关于患者特征、治疗条件以及主要和次要节点的关键数据，从而更有效地设计试验。如临床试验转化计划（CTTI）正在研发一套工具，提供相关路线图，作为设定目标的基础，同时更广泛地促进通用指南的使用。NIH和其他资助者也将使用这些工具设定相关研究设计和性能的明确指导及期望。

（3）支持广泛的COVID-19试验网络，有效地测试多种疗法。试验网络促进了合作，并减少了其他疾病领域（例如癌症、阿尔茨海默氏病和抗药性肺炎）的临床试验成本和时间。支持COVID-19试验网络，让该网络足够快速、灵活且组织良好，使临床开发计划可以快速地使用试验网络，以有效地测试多种治疗方法。

（4）实施可扩展的访问计划，从而可靠地收集患者关键数据。快速完成有希望的治疗方法的临床试验是至关重要的优先事项，但许多无法参加此类试验的患者很可能希望在批准之前就可以使用该疗法，尤其是患有严重COVID-19并发症的患者。如果制造商具有额外的治疗能力，则FDA应该支持针对COVID-19患者进行扩展访问并设计建模以及时实施治疗计划。该计划应包括指导和工具，用于建立注册表以跟踪在扩展访问计划下接受治疗患者的特征和结果。这将促进有关患者关键数据的收集，同时帮助严重并发症患者及时获得治疗。

（三）全面评估产能

要确保新的COVID-19疗法能够在FDA的紧急使用授权（EUA）批准后以最小延迟大规模供应，必须预先制定计划，并保障投资。目前来看，关于治疗方法有效性的证据可在短时间内迅速积累，因此需要预先规划产能，以应对当前乃至第二次疫情爆发的可能性。对于重新确定的药物，必须足以满足已经依赖于该药物治疗的患者需求。体措施有：

（1）评估未来的产能差距。COVID-19潜在疗法的多样性需要一系列制造平台，包括小分子肠胃外药物、单克隆抗体和灵活的一次性生物制剂。这些平台安装昂贵且费时。为避免有效疗法出现产能短缺，当前阶段应预先规划，包括对每种主要类型疗法的生产能力进行评估、对有希望疗法的紧急使用和开发批准时间进行预测。

（2）制定计划，充分提高先进制造能力。为了解决COVID-19能力评估中发现的不足，有三种方式可以增加制造能力，具体包括：

①更有效地利用现有能力。制造商应与FDA、其他机构合作，找出优化当前制造能力的方法，并为该能力的可塑性做准备，以支持新疗法需求的潜在增长。

②将现有制造能力转到新疗法上。如果评估发现现在疗法和新疗法存在差距，则需要将现有能力转到新疗法上。将现有制造能力转到新疗法需要时间和资金，同时，先进制造能力有限，因此，利益相关者必须确保这种用途不会导致其他情况的关键疗法短缺。

③建立额外的能力。为了建立额外的能力，需要FDA、生物技术协会、制造商协会以及相关公司在内进行公私合作为制造商发现机会，从而迅速改变现有能力，快速生产最有希望的疗法。

（3）提供财务支持。制定新的财务激励措施和付款模式，确保有足够的资金制造COVID-19疗法。通过两种类型的大规模预付款合同来增加COVID-19疗法开发的经费。两种类型的预付款合同分别为：1）通过生物医学高级研究与开发管理局（BARDA）管理的联邦资金支持大规模购买有效疗法，减少制造商和付款人对新型COVID-19疗法的规模和成本的不确定性，并帮助确保新疗法的充足供应；2）医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）和私人付款人应探讨制定预购合同，为其受保人群提供足够的治疗用品。

（四）对获得紧急使用授权和批准的药物进行真实、有效的数据收集和研究

在产品批准之前完成的随机试验将获得关于安全性和有效性有价值的证据，从而支持COVID-19新治疗剂的使用。然而，初步批准的关键试验可能是基于特定类型的COVID-19患者安全性和有效性的证据，如患者的治疗环境、重病住院患者。此外，在缺乏可靠治疗方案的情况下，FDA可能会在试验完成之前对具有良好临床效果的治疗实施紧急使用授权。同时，市场上已上市的产品中，具有抗COVID-19活性的产品其证据也可能不充分。在这种情况下可能会出现明显的标签外使用。因此，临床医生、患者和公众在最初获得批准或获得紧急救助后，将需要有关COVID-19新疗法的更多数据证据，包括：对患者分组，如患有复杂疾病的老年人分组；对重症COVID-19患者批准的药物进行预防或早期治疗；对治疗组合的有效性进行分析；对替代COVID-19治疗方案的相对有效性和成本效益进行估计。获得这些证据的具体方法有：

（1）通过现有的通用数据模型和电子数据网络，在产品批准或紧急使用授权时增加证据。

（2）提供联邦资金，以确保满足速度和质量标准的关键产品上市后研究得到广泛参与。

（3）将实施虚拟上市后登记和协调研究连接起来。