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科技工作者之家 2021-06-15
这让血液里的有毒物质更容易进入大脑,损害脑细胞,从而影响认知功能。而且无论患者有没有出现β淀粉样蛋白,都会出现记忆上的问题。
基于这些发现,Zlokovic教授团队再接再厉,在今日发表的这项研究中进一步探明了APOE4基因破坏周细胞的机理。
研究人员们发现,随着周细胞的破坏,阿尔茨海默病患者血管中的“亲环蛋白A”水平会有所上升,而它恰恰是一种促炎症的蛋白。考虑到最近兴起的阿尔茨海默病“炎症假说”,亲环蛋白A也得到了科学家们的特别关注。
▲在大脑周细胞里激活的亲环蛋白A(上图红色)会激活MMP9(下图红色),影响到毛细血管(蓝色)(图片来源:参考资料[2];Credit:Angeliki Nikolakopoulou, PhD)
在携带APOE4的小鼠模型中,研究人员们指出亲环蛋白A能激活一种叫做“基质金属蛋白酶A 9”(matrix metalloproteinase 9,缩写MMP9)的酶。这种酶会破坏血脑屏障中的血管,从而破坏血脑屏障。
有趣的是,在携带APOE3的小鼠中,研究人员们并没有观察到这个现象。这也能够解释为何APOE4才是阿尔茨海默病的遗传风险因子。
考虑到亲环蛋白A在周细胞中起到了调控血管完整性的作用,这篇论文的作者们顺理成章地想到,如果能抑制亲环蛋白A,是否就能避免激活MMP9,从而保护血脑屏障的完整性?
▲亲环蛋白抑制剂能改善APOE4小鼠的病情(图片来源:参考资料[1])
为了测试这个想法,科学家们在携带APOE4的小鼠中使用了一种亲环蛋白A抑制剂,而结果恰如他们预料!在抑制剂的作用下,即便携带APOE4基因,小鼠的血脑屏障完整性也能有所改善。
更重要的是,这种抑制剂还能预防神经元的损失,也能预防小鼠行为上出现问题!
综合来看,本研究表明针对亲环蛋白A - MMP9通路的药物有望减缓APOE4基因带来的血管异常与神经退行性症状。这个发现如果能在人体中得到重复,影响是巨大的。
“目前为止,晚期阿尔茨海默病患者还几乎没有任何(治疗)希望,这对患者和他们所爱的人来说是很艰难的一件事,”本研究负责人Zlokovic教授点评道,“我们可能将干预方法集中在血脑屏障修复和血管的强度上,而与淀粉样蛋白病理无关。这有望在晚期阿尔茨海默病中放缓、乃至终止神经退行和认知能力的衰退。能研究这一潜在疗法,我们倍感振奋。”
▲本研究的通讯作者Berislav Zlokovic教授(图片来源:南加州大学;Credit:Richard Carrasco)
值得一提的是,本研究中使用的亲环蛋白A抑制剂叫做Debio-025(alisporivir),本身是一种丙肝疗法。未来,人们也将评估它在阿尔茨海默病治疗中的全新潜力。
参考资料:
[1] Montagne, A., Nikolakopoulou, A.M., Huuskonen, M.T. et al. APOE4 accelerates advanced-stage vascular and neurodegenerative disorder in old Alzheimer’s mice via cyclophilin A independently of amyloid-β. Nat Aging 1, 506–520 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00073-z
[2] USC study reveals potential new treatment target for Alzheimer's disease, Retrieved June 14, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/ksom-usr061121.php
来源:学术经纬
原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI5MDQzNjY2OA==&mid=2247508807&idx=2&sn=4043d6a8c88cbef61be625cbfbac2242
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