一胖毁所有，说多了都是泪，肥胖导致乳腺癌的潜在机制被揭示

来源：iNature

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肥胖已成为不同人群的流行病，越来越多的证据表明肥胖增加了患癌症的风险并阻碍了治疗。许多开创性研究表明炎症失调在肥胖相关的癌症进展中起着至关重要的作用。特别是，已经证明饮食或遗传异常相关的肥胖症会促进肝细胞癌（HCC）。肥胖引起的肝细胞癌（HCC）很大程度上归因于IL-6和TNF诱导的肝炎症，从而导致致癌STAT3活化。然而，肥胖相关肿瘤进展和其他癌症（如乳腺癌和结肠癌）的治疗抗性的基础机制尚待进一步研究。此外，与肥胖症相关的过量外源脂肪酸（FAs）如何直接导致癌症进展尚待探索。

2019年11月21日，美国希望之城国家医疗中心Hua Yu，Chunyan Zhang及Saul Priceman共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“STAT3 Activation-Induced Fatty Acid Oxidation in CD8 + T Effector Cells Is Critical for Obesity-Promoted Breast Tumor Growth”的研究论文，该研究发现STAT3驱动的脂肪酸氧化对肥胖促进的乳腺癌生长至关重要。

肥胖已成为不同人群的流行病，越来越多的证据表明肥胖增加了患癌症的风险并阻碍了治疗。许多开创性研究表明炎症失调在肥胖相关的癌症进展中起着至关重要的作用。特别是，已经证明饮食或遗传异常相关的肥胖症会促进肝细胞癌（HCC）。肥胖引起的肝细胞癌（HCC）很大程度上归因于IL-6和TNF诱导的肝炎症，从而导致致癌STAT3活化。

肥胖促进的乳腺癌与肿瘤浸润的CD8 + TEFF细胞的抑制作用有关

然而，肥胖相关肿瘤进展和其他癌症（如乳腺癌和结肠癌）的治疗抗性的基础机制尚待进一步研究。此外，与肥胖症相关的过量外源脂肪酸（FAs）如何直接导致癌症进展尚待探索。最近的研究表明，肥胖与癌症中PD-1介导的T细胞功能障碍有关。然而，肥胖中T细胞功能障碍的潜在机制仍有待进一步研究。

STAT3是一种转录因子，在多种人类癌症中上调肿瘤细胞的存活和增殖具有关键作用。STAT3可以诱导促癌炎症，导致肥胖引起的肝细胞癌（HCC）。最近的研究显示，T细胞固有的STAT3会促进肥胖，胰岛素抵抗和2型糖尿病。STAT3沉默或敲除在包括T细胞在内的各种免疫细胞中诱导的Th1免疫应答与IFNγ及其许多可诱导分子如IL-12和CXCL10的表达增加有关。由于STAT3是转录激活因子，因此STAT3如何抑制Th1刺激分子的表达尚待进一步探讨。

STAT3促进肿瘤TEFF细胞FAO糖酵解的抑制作用

代谢重编程在调节T细胞功能中起关键作用。最近的研究提供了有力的证据，证明CD8 + T效应子（TEFF）细胞中糖酵解的减少会抑制其活性，包括抗肿瘤效应子的功能。通过迅速增殖的肿瘤细胞而消耗大量葡萄糖会降低CD8 + T细胞的糖酵解作用，进而抑制IFNγ的产生。IFNγ的表达和可用性对于CD8 + TEFF细胞增殖和抗肿瘤免疫至关重要。通过抗PD-1 / PD-L1抗体疗法降低肿瘤大小可恢复肿瘤微环境中的葡萄糖利用率，从而实现CD8 + TEFF细胞糖酵解和IFNγ产生。

在该研究中，显示由CD8 + T效应细胞中激活的STAT3驱动的增加的脂肪酸氧化（FAO）对于肥胖相关的乳腺肿瘤进展至关重要。自发性发展乳腺肿瘤的肥胖小鼠中的T细胞Stat3缺失或用FAO抑制剂治疗会降低FAO，增加糖酵解和CD8 + T效应细胞功能，从而抑制乳腺肿瘤的发展。

文章总结

此外，CD8 + T细胞中的PD-1连接可激活STAT3以增加FAO，从而抑制CD8 + T效应细胞的糖酵解和功能。最后，富含乳腺脂肪细胞和脂肪组织的瘦素通过激活STAT3-FAO和抑制糖酵解，下调CD8 + T细胞效应子的功能。总而言之，该研究发现瘦素和PD-1通过STAT3驱动的脂肪酸的氧化增加，在抑制CD8 + T效应细胞糖酵解和促进肥胖相关的乳腺肿瘤发生中起关键作用。

参考消息：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413119306047?via%3Dihub