复旦张玉秋团队发现生长分化因子-15的镇痛机理学术资讯

生长分化因子-15调控大鼠初级感觉神经元TTX不敏感Nav1.8钠离子通道发挥镇痛作用

Growth Differentiation Factor-15 Produces Analgesia by Inhibiting Tetrodotoxin-Resistant Nav1.8 Sodium Channel Activityin Rat Primary Sensory Neuron

林伟1，张雯雯1，吕宁1*，曹红1，徐文东1,2*，张玉秋1,3*

1上海市静安区中心医院神经科学转化中心，医学神经生物学国家重点实验室，复旦大学脑科学研究院，上海200032，中国

2复旦大学附属华山医院手外科，上海200040，中国

3复旦大学基础医学院神经生物学系，上海200032，中国

第一作者：林伟1

共同通讯作者：张玉秋1,3，徐文东1,2，吕宁1

生长分化因子-15（GDF-15）是骨形成蛋白（BMP）/转化生长因子-β（TGF-β）超家族的一员，又被称为巨噬细胞抑制因子（MIC-1）。GDF-15广泛分布在中枢和外周神经系统，参与多种生理功能和病理过程，包括炎症、组织损伤修复、神经再生和肿瘤细胞增殖、凋亡和转移。近年来有研究显示GDF-15可通过抑制炎症反应缓解炎症性疾病如风湿性关节炎等，但它对炎症性疼痛是否具有抑制作用目前还尚不清楚。本文在成年雌性Wistar大鼠研究了GDF-15的外周镇痛作用，并进一步探索了可能的机制。

结果显示，足底注射GDF-15（1 μg）明显抑制弗氏佐剂（CFA）诱导的关节炎性痛觉敏化和触诱发痛，对正常大鼠的机械和热痛阈值也显著提高；足底注射GDF-15中和抗体阻断内源性GDF-15产生痛觉敏化和触诱发痛，提示正常生理条件下GDF-15可能作为内源性镇痛因子维持大鼠基础痛阈。在急性分离的背根神经节（DRG）伤害性初级感觉神经元，GDF-15显著降低神经元的兴奋性。提高神经元在步阶电流刺激下诱发动作电位的基强度，减少动作电位的发放频率，延长斜坡刺激诱发动作电位的潜伏期，提高动作电位的发放阈值。考虑到Nav1.8钠离子通道对初级感觉神经元动作电位峰电位的重大贡献，我们进一步检测了GDF-15对Nav1.8通道的调控作用。结果显示，GDF-15明显减小Nav1.8的通道电流，改变Nav1.8的I-V曲线；GDF-15也影响Nav1.8的通道动力学，导致稳态失活曲线向超极化方向发生偏移，并使Nav1.8通道更易发生频率依赖性衰减，延缓Nav1.8通道的恢复。免疫组织化学结果显示TGF-β 超家族受体ALK2广泛分布于DRG中小直径神经元，并与Nav1.8通道共存。预先给予ALK2抑制剂DMH-1 （10 μM）阻断该受体，GDF-15对Nav1.8通道电流的抑制作用被完全取消；足底注射DMH-1（20 μg）亦可阻断GDF-15的镇痛作用。胞内信号分子MEK/ERK和PKA而非PKC介导了GDF-15对Nav1.8通道的抑制作用。

综上所述，外周GDF-15可能通过受体ALK2及胞内信号PKA和MEK/ERK抑制DRG伤害性初级感觉神经元Nav1.8通道电流，影响Nav1.8通道动力学，降低神经元兴奋性，从而发挥镇痛作用。

关键词：生长分化因子-15（GDF-15），TTX不敏感Nav1.8钠离子通道，背根神经节（DRG），全细胞记录，激活素受体样激酶2(ALK2)，疼痛

张玉秋教授研究团队最新综述

Neuroscience Bulletin 2021年第3期综述文章

前扣带回皮层在疼痛研究转化中的作用

Role of the Anterior Cingulate Cortex in Translational Pain Research

综述｜前扣带回皮层在疼痛研究转化中的作用

疼痛是最常见的寻医症状。国际疼痛研究协会定义疼痛为一种与组织损伤或潜在组织损伤相关的不愉快主观感觉和情感体验。在疼痛过程中，引起痛觉的伤害性刺激信号可能激活前扣带回皮层（ACC）。ACC作为大脑边缘系统的关键区域，参与多种认知活动和情感信息的加工处理过程。在这篇综述文章中，作者为我们阐述了ACC在疼痛处理中的作用，以及利用生理性疼痛和病理性疼痛（包括炎症性疼痛、神经性疼痛和癌症疼痛）的不同疼痛状态下分析、积累的证据讨论在ACC中的共性和差异，并讨论了动物研究中所发现的细胞受体和信号分子。作者进一步总结了ACC作为一种新的中枢神经调节靶点在临床疼痛治疗中的应用。